转移性肾细胞癌靶向治疗争到一席之地：VEGFR+mTOR+c-MET+?

April Chen_pharm

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肾癌（Renal cancer）是一种高度异质性恶性肿瘤，肾细胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）是其最常见的类型，约占所有肾恶性肿瘤的85-90%。

2016年1月美国最新统计数据显示：美国肾癌新发病例为62700例，占据发病率第7位，死亡病例为14240例，位居死亡率前列。

中国—属肾癌低发国家，但平均5年存活率却比较低，为56.95%（1998-2003年），美国是主要发达国家中最高的74.50%（1975–2010年）。

据《CA Cancer JClin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：我国肾癌新发病例和死亡病例分别为668000例和234000例，分别位居发病率和死亡率的第15位和第17位。发病率和死亡率的性别区别：男性>女性；地域区别：城市>农村。

在中国，绝大多数肾细胞癌患者能在早期发现，但仍有约10%（欧盟主要国家有的占到20%）的患者诊断时就已是转移性即晚期肾细胞癌。手术不是有效的治疗方式，主要还包括免疫、分子靶向在内的药物治疗方式。

2015年与2023年（预测）

晚期肾细胞癌药物销售和发病率

从药物销售比例来看，随着多个靶向药物在美国专利过期，美国市场销售比例下降，而欧洲国家会有一些增长，中国市场则是维持平稳。但是再对比诊断发病率，中国患者比例有10%的增长。

中国肾细胞癌患者人群增加，但可用的药物不多。

具体中国少了哪些药物的市场销售？根据NCCN肾癌2017年版和中国肾细胞癌诊断指南2014年版用药指南作对比：

细胞因子治疗和2个第一代VEGFR靶向药是中国市场的主力军，Bevacizumab虽已进入中国但价格上并无优势，mTOR抑制剂中Temsirolimus没有进入一线，而Everolimus作为二线用药，也许觉得VEGFR靶向药在肾细胞市场太过拥挤，但在转移性非肾透明细胞癌药物却是相对空白，目前主要是化疗药物，主要有：吉西他滨、氟尿嘧啶或卡培他滨、顺铂。

透明细胞和非透明细胞RCC患者人群比例

 目前肾细胞癌治疗面临的挑战

当开始使用VEGFR+mTOR酪氨酸激酶抑制剂组合后将转移性肾细胞癌患者PFS无疾病生存期延长而喜悦的时候，但这对大多数患者来说缓解只是暂时的，在6-15月治疗后耐受。临床上经历了很多对治疗后耐药的尝试，例如提高用药剂量，换用其他VEGFR抑制剂，但效果仍是一般，这说明需要一个新的打法：

PD-1抑制剂：Opdivo已在美国批准用于mRCC患者二线治疗。

c-MET抑制剂：在2016年已完成的名为METEOR的Ⅲ期研究结果，比较Cabozantinib卡铂赞替尼和Everolimus依维莫司用于既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者的疗效，主要研究终点为PFS：Cabozantinib vs 依维莫司中位PFS为7.4 vs 3.8个月（HR=0.58；95%CI：0.45-0.74，且在这个试验中还纳入了一小部分 (n=32) 接受过PD-1治疗的患者，Cabozantinib组PFS HR =0.22 (95% Cl [0.07–0.65])。目前Cabozantinib与Sunitinib头对头一线治疗试验正在进行，预期9月份公布，若结果可观，Cabozantinib可谓是在一二线治疗都迅速打通关。

转移性肾细胞癌口服VEGFR靶向治疗药常见不良反应主要有：胃肠道反应（恶心、呕吐、黏膜炎、消化不良），皮肤症状（手足综合征和瘙痒），高血压，mTOR抑制剂还会加重胃肠道反应，PD-1抑制剂在试验中证明相对于VEGFR靶向药物提高了安全性。

在非透明细胞RCC包括：乳头状肾细胞癌（15%）、嫌色肾细胞癌（5%）、肾集合管癌（1%）、肾髓质癌（<1%）、Xp11.2易位相关肾细胞癌（<1%），肉瘤样分化相关肾细胞癌（5%），其中乳头状肾细胞癌PRCC是最主要的亚型，由于不依赖于VHL-HIF-VEGF信号通路发展，所以治疗VEGFR靶向治疗药效果不佳。根据组织学标准和基因表达谱差异可以将乳头状肾细胞癌分为两种组织亚型：

I 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度低，细胞体积小、胞浆稀疏、低细胞核级，预后良好。

II 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度高，胞浆嗜酸、高细胞核级，预后不良。

目前尽管明确了乳头状肾细胞癌的形态学和遗传学特征，但是仍不了解乳头状肾细胞癌发病机制和相关信号通路。目前研究发现这一亚型肿瘤的 MET、SLC5A3、NF2、PNKD、CPQ、LRP2、CHD3、SLC9A3R1、SETD2 和 CRTC1 基因均发生突变。7号染色体的MET基因出现扩增和激活突变，该突变常见于家族性乳头状 I 型肾细胞癌且在乳头状肾细胞中都高表达。c-MET 与其配体肝细胞生长因子/离散因子（HGF/SF）结合后激活。HGF/SF和c-MET介导的信号通路可以促进多种人类癌症的血管新生、肿瘤侵袭和转移。早前GSK的foretinib，c-MET-VEGFR双受体抑制剂进行的用于PRCC患者单臂II期疗效探索是试验，尽管中位PFS能达到9.3个月，但是没达到主要终点指标ORR≥25%，此后GSK宣布后续不再探索foretinib用于PRCC患者人群的试验。尽管失败，但还是为MET抑制剂用于PRCC患者疗效增添说服力。

之前提到的包括c-met的多靶点TKI—Cabozantinib在III期试验中只纳入了ccRCC患者，还是意在先开发更广阔的人群。

肾细胞癌药物市场主要竞争公司

辉瑞和诺华都建立起了强势的肾细胞癌前线治疗产品，但也在面临专利即将过期的威胁，新产品PF-04518600为OX40激动剂单抗，目前面对PD-1的强势竞争和且处于II期临床阶段，晋升二线仍需要时间。拜耳的sorafenib美国专利2020年过期，目前销售增长主要依靠在中国市场的继续推广；罗氏的明星产品Bevacizumab和Ateozolizumab在肾细胞癌的表现没有在肺癌和乳腺癌那么抢眼，且由于中国医保政策，PD-1抑制剂在RCC的运用在中国并不会打开很大的销量。Exelixis主打产品Cabozantinib目前表现抢眼，若正在进行的以PFS为主要疗效指标，VEGFR、MET或MET/VEGFR靶点的酪氨酸激酶抑制剂包括 Cabozantinib、sunitinib，crizotinib， volitinib用于PRCC患者的随机的II期临床研究中显示优效，将有希望扩展人群，但Cabozantinib并无意进入中国市场。

阿斯利康作为肾细胞癌市场新进者，除了首先开启以PPRC乳头状肾细胞癌为适应症的大型III期临床试验外，还与和记黄埔医药合作开发肾细胞癌中国市场，和记黄埔将在今后三年内投入高达5000万美元主要用于沃利替尼以c-Met异常乳头状肾细胞癌为适应症的全球III期临床试验联合开发费用。今年2月在ASCO上公布的II期沃利替尼单臂试验结果，中位PFS：c-MET驱动的患者vs非c-MET驱动患者为6.2vs1.4个月（p＜0.0001）。ORR：c-MET驱动患者vs非c-MET驱动患者为c-MET驱动患者为18.2%vs0%（p=0.002）。

撰文：April Chen

编辑：Holly

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