体外溶出、体内BE和临床疗效三者究竟有怎样的内在关系？
为什么我国口服固体制剂仿制药质量评价需要借鉴“日本版橙皮书”？
为什么说“日本版橙皮书”有很高的使用价值？
我国仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月重新开启。随着这项工作的进展，被行业漠视多年的制剂的重要性终于被广泛认知。由于该项工作仅针对口服固体制剂，被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点。
这令笔者联想到1997年日本药监局开展的《药品品质再评价工程（以下简称“工程”）》。由于两国制药行业发展史极为相似，出现的问题也如出一辙（部分已上市口服固体制剂安全无效），故该国作法与经验值得我国效仿和借鉴。
为此，本文对工程总设计师青柳神男先生（时任日本国家药品检验所药品部一室主任）于2002年8月发表的“日本版橙皮书”进行翻译和解读。通过介绍“日本版橙皮书”的来龙去脉与发展历程，深入阐述体外溶出、体内BE和临床疗效三者间关系，并结合我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论，以供同仁参考。
值得关注的是，“日本版橙皮书”收录了经“药品品质再评价工程”确认与原研药具有相同溶出行为的仿制药品，还记载了溶出度试验法、质量标准、再评价进展情况等信息；尤其是给出了参比制剂在各生理pH值的多条溶出曲线，这对于未来的品质监管和预测药物在体内吸收等诸多方面均提供了强有力的技术支持。
笔者2003年8月-2004年2月曾在日本国家药品检验所药品部进修，师承青柳老师，系统地学习了工程实施细节，并深切感受到日本官方的工作理念并非追求完美无缺和面面俱到，而是根据本国现状与本土企业实际情况，制订出因地制宜、活学活用的政策要求，从而实现在监管框架下帮助和促进企业发展，并且在专业上的运用非常强调实用性和可操作性。
日本版重视体外溶出度试验，美国版重视体内BE试验
“美国版橙皮书”收录了具有与原研药体内生物利用度相同的仿制药；而“日本版橙皮书”则收录了具有与原研药体外溶出行为一致的仿制药。
在口服固体制剂仿制药质量评价方面，日本官方主要有以下三个观点：①只要体外溶出行为与原研药一致，两者的临床疗效就几近一致；②溶出一致，生物等效性(BE)试验就几乎没有失败的，所以BE试验在某种程度上甚至可忽略；③判断仿制药品质的评价体系“溶出+BE试验=疗效一致”，可以变成“溶出一致≈疗效一致”。
而与之形成鲜明对比的是：美国FDA更看重体内BE试验，对体外溶出不甚重视（但也许韬光养晦）。
橙皮书最早由美国FDA发行。由于封面为橙色，故人们习惯称之为“橙皮书”，其全称为“经官方批准的、临床疗效相同的药品”。由于其中含有大量仿制药，故只能通过不同的商品名来区分，但这些仿制药均与原研药进行了BE试验验证。该书发行的目的是公布具有与原研药临床疗效相同的仿制药，从而促进仿制药使用，最终为降低患者医疗费用和国家医保支出做出贡献。
日本版封面也采用了橙色，但名称改为《医疗用药品品质情报集（暨日本药典第三部）》，由厚生省药品管理局审查管理课（相当于我国注册司）制作、药事日报社发行。日本药监局将“橙皮书”作为日本药典第三部，可见其对溶出度试验的重视程度；且由于该书作为药典的一部分，故为今后市场监管抽查多条溶出曲线奠定了法规依据。
1997年，在日本开始的药品品质再评价工程是通过溶出行为一致性的评价手段来验证已上市仿制药（包括已采用人体BE试验验证过的）质量是否等同于原研药。该实验涵盖了人体内消化道pH值全范围（1.2~6.8），为此书中收载了经官方认定的各品种参比制剂多条特征溶出曲线，且为科学准确地建立起这些曲线，采用了分五步制订的流程。
由于日本版是以溶出一致性作为评价指标，虽与美国以BE试验为评价指标不同，但目标是一致的，即促使仿制药的临床疗效等同于原研药，只不过采用的手段不同罢了。
日本重视体外溶出度试验的三个理由
那么，溶出一致就一定能保证临床疗效一致吗？笔者的回答是：虽说无法完全保证，但可显著防止临床疗效不一致！同时，溶出度试验相比于BE试验，具有事半功倍、多快好省等诸多优点。
众所周知，“日本橙皮书”产生的原因：一是政府鼓励通过使用仿制药降低医疗费用的支出；二是随着仿制药生物等效性试验评价法的发展衍生而成。
日美两国政府均清醒地意识到：唯有大量廉价的仿制药上市，才能控制医疗费用的不断上涨；而达到该目标的前提是仿制药质量要等同于原研药；假设劣于原研药，就无法也不应使用该仿制药。
理由1 区分仿制药与原研药的质量差异
仿制药与原研药在疗效上的差异问题，早在1960年欧美就有地高辛制剂和甲苯磺丁脲制剂临床疗效差异显著的报道。其原因是处方与工艺的不同导致主成分在体内的溶出和吸收不同，最终使得血药浓度不同。
由此，为确保仿制药临床疗效等同于原研药，两者的体内生物利用度应首先相同，也就是通常所说的需进行BE试验验证，为此各国药监局均推出了仿制药研发申报必须进行该试验的规定，即采用AUC、Cmax、Tmax等参数来评价两者在体内的吸收速度与程度是否一致。
同时，随着体外溶出度试验技术的发展和进步，人们逐渐认知到：可采用该实验来推断药物在体内的释放特性，并逐渐演变成采用该实验进行药物的品质管理。
《日本橙皮书》中写到，虽然没有仿制药与原研药治疗效果出现明显差异的报道，但溶出行为和生物利用度存在差异的研究报告并不少见，甚至有服用后药片未崩解、以原型被排泄出的报告都存在。由此，有理由怀疑，出现以上情形的仿制药，临床疗效会有问题，并有责任立即停止这些安全无效药物的供应。
理由2 弥补BE试验自身局限性
《日本橙皮书》指出，仿制药的生物利用度与原研药存在差别，主要是因政府批准时所采用的评价法有问题。1980年前，日本国家局仅要求进行动物实验来验证血药浓度一致性，但这无法保证人体内生物利用度一致。1980年后，虽然要求将动物改为人体，但并未要求企业进行仿制制剂体外溶出行为与原研制剂的全面比较研究，因此可以说品质监管依然不够充分，这主要是因为BE试验自身存在的不足所致。
美国Hatch-Waxman法案推出BE试验时有1个核心前提：假设在健康人群中取得的生物等效性研究数据对患者是等同的。日本学者经研究发现：在很多情形下该假设不成立，因年轻人体内环境与中老年人相差甚远，但苦于伦理要求无法采用各年龄段、男女各半方式进行BE试验；且试验费用高昂、企业无法承受。因此，日本开创性地采用体外溶出评价手段来弥补BE试验的局限性。
此外，在日本，随着老年化社会的进展，胃酸缺乏人群日益增多。研究表明，pH值的变化将显著影响药物的生物利用度。这揭示出：必须要求企业在进行仿制药研发时进行多介质溶出行为的比较研究，且应一致。
根据以上研究结论，1997年厚生省修订了《仿制药生物等效性试验指导原则》，要求仿制药研发时必须进行pH 1.0~7.0范围的溶出行为比对研究，并应一致。倘若出现不一致，其后的生物等效性试验必须采用胃酸缺乏人群或该药物适应症人群作为BE试验受试者。通过该修订，日本当局便有信心保证，其批准的仿制药的质量与原研药出现临床疗效不一致的可能性几乎不存在了。
另一种情况，如仿制“非那雄胺制剂”和“盐酸坦索罗辛缓释制剂”，倘若出现体外溶出行为不一致的某条溶出曲线，日本药监局会要求该仿制药企业必须采用18~24位老年男性作为BE试验受试者，因为该药的适应症仅针对此类人群。如此，日本仿制药企业均极为务实地将各条溶出曲线做到一致后再来申报，此举极大地促进了该国制剂水平的提升。
理由3 替代已上市仿制药再评价工作的“BE试验”
《仿制药生物等效性试验指导原则》修订后，衍生出“已批准上市的仿制药按新评价法，若出现体外溶出行为与原研药不一致现象，如何应对”的新课题。为此，厚生省原安全科设立了“重新评估已上市药物质量”的研究课题与国家工程。
经研究，日本发现很多已上市药物的体外溶出行为与原研药不一致，担心这些药物的体内生物利用度在某类患者体内也会与原研药不一致，从而影响临床疗效。对此，日本专家组一致认为：如采用人体BE试验对已上市大量药物进行再评价，无论是时间、费用和资源等诸多方面都面临巨大挑战，由此想到采用简单易行的溶出度试验来替代BE试验。与后者相比，前者可敏锐地揭示出不同来源制剂间的溶出行为是否一致，且一旦出现不一致，就极有可能出现在某类患者体内生物利用度不一致的情况。
最终，专家组一致认为：针对仿制药，通过与原研药比较pH 1.0~7.0溶出行为，只要均一致，则出现生物不等效的概率是极低的。同时，还确认了“体外溶出一致、体内生物利用度不一致的案例是极少”的客观事实。为此，专家组以该专业理念为立足点开始实施品质再评价工程，并将确认了溶出行为一致性的仿制药品目录收载于“日本橙皮书”中公开出版。
从“日本版橙皮书”的来龙去脉可知，日本学者并不唯美国马首是瞻，而是开创性地采用多条溶出曲线评价手段，值得我们深思。
可在仿制药研发、生产、质控、监管、临床使用等方面发挥出巨大作用
由于“日本橙皮书”详尽记录了各品种参比制剂的溶出度试验法、多条特征溶出曲线、溶出度质量标准、品质再评价进展步骤等大量信息，所以其具备了极高的使用价值。如“揭示并公开参比/原研制剂在pH 1.2~6.8范围的多条特征溶出曲线”就属全世界首创。
首先，我们可从这些曲线的形状预测出药物在体内消化道的释放行为，例如各pH值溶出曲线均一致的药物，我们便可认为其在体内的吸收、即产生有效血药浓度不会受人体环境的影响，即在任何人群体内的生物利用度均良好；反之，在6.8介质中释放缓慢的药物，我们便可推测其在胃酸缺乏患者体内释放可能存在问题，从而导致有效性出现问题。
其次，从多条溶出曲线形状和API在各pH值介质中的溶解度，我们还可洞悉制剂优劣。除了缓控释制剂和肠溶制剂外，各pH值介质中的溶出行为应与溶解度正相关，倘若未出现此情形，我们则怀疑制剂质量有问题。
第三，以公开的参比制剂多条特征溶出曲线为基础，我们可以监测各仿制药企业的产品是否与其一致；这一做法相比仅规定下限的溶出度质量标准而言要严格得多，从而促使我们药监部门贯彻实施对仿制药质量的长期有效监管，并最终肩负起“为广大民众提供品质优良、质量均一稳定仿制药”的崇高使命。
以上这些溶出度试验的特点，是BE试验无法比拟的，且BE试验仅能进行1次、未来无法重现，这样的评价手段，我们还有必要抱残守缺吗？
■编辑 余如瑾
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