导读
目的：探讨仿制药一致性评价过程的质量管理，为中国制药企业高效开展一致性评价工作提供参考。
方法：阐述一致性评价的基本概念，对仿制药一致性评价的发展阶段和关键步骤进行梳理，提出PDCA循环管理模式在一致性评价过程中的应用。
结果：运用PDCA循环管理模式对评价过程进行全面质量管理，可以制定出一致性评价的科学程序。QbD设计管理理念和cGMP生产管理理念的应用，可以保证产品从研发到生产全过程的一致性。
结论：以QbD和cGMP理念为重点的PDCA循环管理模式可在中国制药企业一致性评价过程中加以应用，从而加强仿制药一致性评价过程的质量管理。
作为产品生命周期管理中一个非常重要的环节，仿制药质量疗效一致性评价实际上是一个再评价的过程，目的是通过对仿制药质量和疗效的再评价，从源头上控制药品质量，提升已上市的仿制药的质量水平，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种。
仿制药进行一致性评价的前提是寻找到合适的参比制剂，参比制剂是指用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。仿制药和参比制剂的处方可能相同，也可能不同，但工艺流程必然存在差异；其质量标准虽然可能相同，然而并不表示其临床疗效是相同的。参比制剂在上市前进行了大量临床试验，证实了有效性和安全性，仿制药必须提供充分的证据证明其与参比制剂临床疗效一致，即治疗等效(therapeutic equivalence，TE)，方可代替参比制剂，供患者使用。当仿制药同时具备药学等效(pharmaceutical equivalence，PE)和生物等效(bioequivalence，BE)时，即满足了TE。
仿制药与参比制剂临床疗效存在差异的技术因素很多，涉及原料药、制剂、检验、人体BE试验等各个环节，但其根本原因在于仿制药企业对制剂和晶型研究不足导致仿制药质量不能有效控制。虽然仿制药在临床研究时进行了BE研究和制剂相关性质的研究，但是辅料和制剂技术等在质量标准中并没有得到严格控制，加上不完善的多指标药物临床评价体系，最终影响了仿制药的疗效。仿制药质量疗效一致性评价从PE和BE两方面对仿制药进行深入研究，从而证明仿制药与参比制剂临床疗效一致，提升仿制药的质量水平。
正文
1、中国仿制药一致性评价的发展阶段
中国仿制药一致性评价的发展阶段可根据国家颁布的政策以及政策实施情况分为2个阶段。第一阶段为2012-2014年，为前期探索阶段；第二阶段是从2015年至今，为迅速发展阶段。
1.1 一致性评价的前期探索阶段
从2012年开始，为落实国家药品安全“十二五”规划，提高仿制药质量，国家食品药品监督管理局发布了《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知(国食药监注[2013]34号)》。随后中国食品药品检定研究院成立了仿制药质量一致性评价项目办公室(以下简称办公室)负责仿制药一致性评价工作的开展。办公室于2013年发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则(草案)》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)》以及酒石酸美托洛尔等5个品种的溶出曲线一致性评价方法草案。这一阶段，虽然国家出台了一些政策促进仿制药一致性评价的开展，但并未对一致性评价的具体方式及时限等细节问题进行说明，因此制药企业没有积极参与其中，收效甚微，最后停滞不前。
1.2 一致性评价的迅速发展阶段
2015年国务院在《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见(国发[2015]44号)》中明确要求推进仿制药质量一致性评价，并于2016年发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，中国的一致性评价工作进入迅速发展阶段。国家食品药品监督管理总局先后发布了关于BE试验备案管理、参比制剂备案与推荐程序、仿制药质量和疗效一致性评价工作程序、研究用对照药品一次性进口等公告，并颁布了配套的参比制剂选择、药物溶出度仪机械验证、BE试验豁免的指导原则。与第一阶段出台的政策文件相比，第二阶段的文件数量多，且涉及范围广，其中详细规定了开展一致性评价的品种、评价方法及完成时限，并配套出台了与一致性评价相关的政策，从中可以总结出我国制药企业现阶段进行一致性评价的关键步骤，见图2。
除此以外，这些关键步骤中还缺少一步，也是当前一致性评价政策文件里没有涉及的一步，即在进行仿制药一致性评价时，最容易被忽略的一个环节是仿制药还需做到与参比制剂的生产质量管理体系一致。生产质量管理体系一致不是要求仿制药的生产质量管理流程与参比制剂完全一致，而是要通过对仿制药生产过程的严格管控来保证批内及批间产品与参比制剂质量和疗效的一致性。对于一个成熟的工艺而言，参数的控制在确保药品质量稳定性、一致性方面意义重大。因此上市后如何保证每一批仿制药都能达到参比制剂的标准，仿制药产地的GMP体系应得到批准。只有真正在仿制药研发和后续生产管理领域做到了与参比制剂一致，才能持续稳定的保证仿制药的一致性。
由此可见，做好仿制药的质量和疗效一致性评价，国家需要出台严谨细致的指导文件，企业需要具备较高的研发及分析检测能力，但是更重要的是进行一致性评价的企业需要将质量管理理念贯穿于一致性评价的整个过程中，对评价过程进行质量管理，才能确保最终仿制药的质量和疗效与参比制剂相一致。
2、仿制药一致性评价过程的质量管理
企业在进行仿制药质量和疗效一致性评价时，可采用PDCA循环管理模式对评价过程进行全面质量管理，制定一致性评价的科学程序，并将QbD设计管理理念和cGMP生产管理理念2种质量管理理念融入其中，从而保证在规定时间内高效完成仿制药的一致性评价工作。
PDCA循环即Plan(计划)、Do(实施)、Check(检查)、Action(处理)，它的源头是PDS，即 Plan(计划)、Do(实施)、See(检查)，是由美国“统计质量控制之父”休哈特提出的。美国统计学家戴明博士对其进行深度挖掘，形成 PDCA循环，并将其应用到产品质量管理的过程中。PDCA循环是管理循环，是全面质量管理应遵循的科学程序。
2.1 计划阶段
一致性评价的计划阶段分为3个步骤：
第一是分析现状，确定评价品种。评价品种的确定应有依据，应通过充分的现状分析和比较得出结论。例如某企业有多种仿制药出现在国家公布的一致性评价品种目录中，企业应综合考虑政策因素、国内外同种产品市场分布情况、产品自身生产及质量疗效的稳定性等因素，作出评价品种的取舍。
第二是根据国家规定的评价限期制定实施计划，可使用甘特图制定评价计划时间表，从而确定研究进度并进行有效控制。
第三是根据实施计划制定项目实施预算表。
2.2 实施阶段
一致性评价的实施阶段分为2个步骤：
第一是根据预定的计划制定出具体的评价实施方案，明确“5W1H”的内容，即为什么这样做(Why)、达到什么目标(What)、在何处执行(Where)、由谁负责完成(Who)、什么时间完成(When)、如何完成(How)。
第二是按照实施方案开展一致性评价的具体工作，并做好原始数据和记录的收集整理。
在一致性评价的实施阶段应当加强质量管理理念的运用，将QbD理念运用到研究环节，将cGMP理念运用到生产环节，从而保证仿制药在研发和后续生产管理环节均与参比制剂一致。
2.2.1 QbD设计管理理念的应用
企业在进行仿制药的一致性评价时，关注的重点不仅仅是若干次试验结果的一致性，更要关注如何确保这种一致性的方式。对处方工艺的研究与控制是保证仿制药和参比制剂一致性的基础，但仅仅处方组成相同，而对关键物料及其关键质量属性、关键工艺步骤与关键工艺参数的研究不全面，控制不精准，也难以实现真正的一致性，更无法确保批内及批间产品“始终如一”的一致性。因此企业应重视QbD 理念在药品工艺的研发和控制方面的应用。
QbD(quality-by-design)即质量源于设计，是一种新型的药品质量管理理念，强调在基于对产品及其生产工艺充分理解的基础上，采用风险管理工具识别出影响最终产品质量的关键原材料属性和关键工艺参数，制订有针对性的控制策略使产品质量始终介于可接受范围内，并结合药品质量系统的运行情况(外部反馈和内部回顾)对产品质量进行持续改进。QbD理念要求企业在进行一致性评价时需要对处方和工艺进行系统研究和精准控制，明确产品的关键质量属性、影响关键质 量属性的关键要素及其影响方式，并对其中的关键要素进行控制以保证仿制药与参比制剂的一致性。
2.2.2 cGMP生产管理理念的应用
2011年新版GMP实施以来，中国制药企业的质量管理水平有了较大提升。尽管目前国内GMP的很多要求都已经和欧洲、美国接轨，但是由于中国GMP起步晚，再加上GMP认证的强制推行，在药品生产管理过程中，国内制药企业出现了许多对GMP规定生搬硬套的现象，并没能真正将GMP管理理念落实到药品的生产和质量管理环节。因此，企业在进行一致性评价时，应加强对cGMP生产管理理念的理解，通过风险评估、趋势分析等方式确定产品是不是符合标准，从而保证生产出来的产品和注册申报的产品是一致的。
2.3 检查阶段
一致性评价的检查阶段需要定期对评价实施情况进行评估，即在一致性评价每一环节结束之后对该环节及结果进行评估，评估内容包括2个方面：
一是对项目实施进展的评估；
二是对项目实施阶段性耗费成本的评估。
通过对评价实施情况的定期评估，发现与预期目标的偏离，从而及时进行处理。
2.4 处理阶段
处理阶段是整个循环的关键阶段，因为这一阶段不仅是解决存在问题，总结经验和吸取教训的阶段，而且重点还在于修订标准，包括技术标准和管理制度。对已被证明的可行的评价方式，要进行标准化，制定成工作标准，以便于开展其他品种的一致性评价。对于在检查阶段评估出来的偏差或产生的问题，则需要进行项目计划变更和项目预算变更。
将PDCA循环运用到一致性评价过程中，对评价的每一阶段都进行计划、实施、检查和处理，上一阶段的循环结束，实现了一部分目标，可能还存在其他问题尚未解决，或者又出现了新的问题，再进行下一阶段的循环，最后通过每一阶段 的小循坏推动一致性评价的大循环，见图3。值得注意的是，在一致性评价大循环的实施阶段，即研发阶段小循环和生产阶段小循环中，需将QbD设计管理理念和cGMP生产管理理念2种质量管理理念融入其中，从而实现一致性评价过程的全面质量管理，保证评价结果的一致性。
3、结语
现阶段，国家加快推进仿制药一致性评价工作，相关政策文件都重点关注了仿制药与参比制剂疗效的一致性，通过体内BE研究和/或体外对比研究，证明仿制药可以实现与参比制剂相同的疗效，而忽视了仿制药与参比制剂生产质量管理体系的一致。如果仿制药企业无法实现生产质量管理体系与参比制剂一致，不能满足cGMP的要求，就无法生产出质量稳定一致的药品，疗效也得不到保证。
因此，企业需加强仿制药一致性评价过程质量管理，运用PDCA循环这一科学的管理模式对评价过程进行全面管理，对评价的每一阶段都进行计划、实施、检查和处理，从而高效完成仿制药质量和疗效一致性评价工作。在这一过程中，不仅要将QbD理念运用到研发阶段，还要将cGMP理念渗透到生产阶段，保证从研发到生产全过程产品的一致性。只有真正在药品研发和后续生产管理阶段做到与参比制剂一致，才能保证仿制药稳定持续的一致性，从而达到现阶段进行仿制药质量和疗效一致性评价的目的。
（原文自中国现代应用药学 2017年4月第34卷第4期 609-612）
