肿瘤联合治疗，免疫检查点抑制剂“风光无两”

在人类抗击癌症的历程中，最大成绩之一便是极大地降低了白血病儿童的死亡率。从20世纪60年代到21世纪初，儿童罹患急性淋巴细胞白血病的存活率从不足10%上升至90%。戏剧性的是，这一重要成果的取得并非是因为人们发明了新药或者新技术，而是人们利用手头上现有的药物，针对性地联合使用，取得联合收益，即为“联合治疗”策略。

联合治疗不只是几种抗癌药的简单混合，首先应该明晰每种抗癌药物的作用机理，分析每种药物的临床收益，其次确诊患者的病情，采取合适的药物组合，制定科学的服药顺序、剂量、疗程等等，联合用药就是希望各种药物形成合力，为患者带来最佳的治疗效果。

直到今天，肿瘤的联合治疗一直为人们所重视，尤其是当一种新型的治疗方式——免疫治疗兴起的时候。免疫疗法，可以调动身体的免疫系统来抗击癌细胞，为联合治疗的实施提供了一个新的选择。眼下，当红的免疫治疗药物——免疫检查点抑制剂，已经在单独的临床试验中取得了振奋人心的疗效。成百上千个包含免疫治疗药物的临床试验在迅速开展，人们迫切地想知道，免疫检查点抑制剂与放射、化疗、病毒疗法、细胞疗法等手段联合使用会得到怎样意想不到的收获。

100年前，几位内科医生无意中发现，细菌感染能使一些肿瘤患者的病情得到缓解。这些不可思议的事件拉开了免疫治疗研究的序幕，研究者们提出了一个假设：细菌感染或许能够激发免疫系统，进而消灭肿瘤细胞。

经过了几十年的摸索，研究者们终于弄清了一些关键的问题。他们发现肿瘤可以抑制免疫应答，就拿抗击癌细胞的关键武器——T淋巴细胞来说，它们有时刚刚聚集在肿瘤边缘，作用就停滞了。后来的研究证实，一系列的检查点蛋白让T淋巴细胞陷入了“沉默”，这些具有抑制性的检查点蛋白，一方面能够保护我们的身体免受自身免疫的伤害；另一方面，它们同样保护肿瘤组织免受免疫系统的“攻击”。体内的肿瘤细胞便“有机可乘”，肿瘤组织迅速蔓延壮大。

1996年，免疫学家James Allison发现，关闭一种名为CTLA-4的检查点蛋白，能够使小鼠免受肿瘤的侵袭。这一发现表明，存在“重新激活”T淋巴细胞的方法，以此来抗击肿瘤细胞。

2011年，FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂——伊匹单抗(Ipilimumab)，Ipilimumab抑制CTLA-4蛋白的活性，用于治疗晚期黑色素瘤。临床试验显示：只有20%的患者从Ipilimumab获得临床收益，生存期延长平均不足4个月。短期来看，Ipilimumab只取得一般的疗效，然而，接受Ipilimumab治疗的一小部分患者存活期超过了10年。这和目前上市的一些新药形成鲜明的对比，这些新药普遍存在短期内响应率高，但长期会产生耐药性，响应率滑落的问题。

Ipilimumab之后，一大批免疫检查点抑制剂开始进入临床试验。Ipilimumab的研发者——百时美施贵宝，接着推出了武纳单抗(Nivolumab)，这是一种PD-1抑制剂。近年来，免疫疗法俨然成为学术界、医药界的“新宠”。免疫检查点抑制剂类药物蓬勃发展，令人遗憾地是，它们还是没能逃出抗癌药类似的“宿命”：只有小部分患者得到长期的缓解。另外，药物对于某些类型的癌症的响应率极低，比如前列腺癌和胰腺癌。

一个可能性的解释是，那些对于药物响应极低的患者，在治疗的时候，体内肿瘤边缘并未出现T淋巴细胞阵列，即肿瘤部位未出现红肿。研究人员推测，如果可以首先激活T淋巴细胞，然后将这些细胞引导至肿瘤边缘，或许可以提高免疫检查点抑制剂的疗效。

靶向药物针对于某种特定肿瘤突变类型，患者一般对其响应度较高，但这仅能持续一小段时间。检查点免疫治疗响应度不高，但对于有效的患者，其倾向于长久地发挥作用。肿瘤学家正努力找到两类药物联合治疗的最佳选项。靶向治疗、免疫治疗与传统治疗的疗效对比，如图1所示。

图1  靶向治疗、免疫治疗与传统治疗的疗效对比

基于这个现实，研究者进行了免疫检查点抑制剂联合用药的尝试。放射治疗或者化疗都能杀死大量的肿瘤细胞，这些死亡的细胞能够释放出具有免疫原性的蛋白，这会激活免疫系统，进而对肿瘤细胞进行“围剿”。其实，抗癌疫苗也是类似原理，疫苗携带的抗原能够激活免疫系统。

第一例联合治疗是在两个免疫抑制剂——Ipilimumab和Nivolumab之间展开的。虽然它们都旨在“唤醒”的T淋巴细胞，但采用了不同的作用途径，Ipilimumab抑制检查点CTLA-4蛋白，Nivolumab抑制检查点PD-1蛋白。通过联合治疗，在小鼠身上出现了明显的肿瘤发炎区。有理由相信，通过抑制两种检查点蛋白，可以使T淋巴细胞更具肿瘤杀伤力。

在治疗晚期黑色素瘤的临床试验中，Ipilimumab单独用药，响应率只有19%；而Ipilimumab和Nivolumab联合用药则可得到58%的响应率。当然，联合用药会出现更多危险的副反应，临床医生正在研究如何处置这些免疫副反应。一般来说，Ipilimumab对肺癌患者几乎没有帮助，但对肺癌患者采用Ipilimumab和Nivolumab联合治疗的研究正在开展中。在临床试验中，PD-1抑制剂除了与CTLA-4蛋白抑制剂联合使用外，还与TIM-3 、LAG-3等检查点蛋白的抑制剂联用。

自2001年以来，Ipilimumab已经开展了数十个临床试验。和其它的免疫检查点抑制剂一样，它被越来越多地用于联合治疗的临床试验中，如图2所示。

图2  Ipilimumab被越来越多地用于联合治疗的临床试验

近年来，全球范围内获批了几个联合疗法药物，包括两个甚至多个靶向药物的组合。2012年6月，FDA批准了治疗乳腺癌的组合疗法，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(两者均由罗氏开发)的组合药物；2014年1月，FDA加快批准了治疗不能切除的或转移性黑色素瘤的联合疗法，包括达拉非尼和曲美替尼；2015年10月，FDA加快批准了首个免疫检查点抑制剂的联合疗法，包括PD1抑制剂Nivolumab(Opdivo)和CTLA4抑制剂Ipilimumab (Yervoy)，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

此外，联合治疗也能让一些濒临失败的候选药物重焕生机。比如，CD40蛋白可以激发免疫应答，在动物试验中具有抗肿瘤潜质，但在早期临床上表现令人失望，许多CD40在研项目因此陷入停滞。多年以后，在小鼠试验中发现，CD40蛋白和免疫检查点抑制剂联用可以促进CD40的疗效。目前，至少有7家公司在研发CD40蛋白药物，肿瘤免疫学家已经将该蛋白列为最感兴趣的靶点之一。与之类似，肿瘤疫苗也经历着坎坷漫长的研发历程，临床试验中的一次次失利让研发举步维艰。免疫检查点抑制剂的出现，正打破这一局面，目前至少有20多个关于肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂联用的临床试验。

还有很多有潜力的药物组合是在偶然中发现的。美国约翰.霍普金斯大学的一些研究者们从事表观遗传药物的临床研究，表观遗传药物可以改变染色体上的化学修饰。他们将一些对该药物无响应的肺癌患者转移进一项Nivolumab的临床试验，其中5人得到了治疗响应，如此高的反应率大大超出了原先的预期。这一偶然发现，促成了表观遗传药物与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验，临床前的研究表明，表观遗传药物可以激发免疫反应。

联合用药的确会为肿瘤的治疗带来帮助，医药界对此的热情也空前高涨。靶向药物会精准地识别突变蛋白，往往对此种突变型的肿瘤患者具有较高的响应率。但肿瘤很容易耐药性，靶向药往往“鞭长莫及”。研究者相信，如果将靶向药和检查点抑制剂“强强联合”，他们可以得到高响应度，药效持久的抗癌药物。部分组合药物正处于晚期临床开发中，如表1所示。

表1 部分处于临床试验末期的肿瘤联合疗法

(截止到2016年2月)

事实上，联合治疗并非如当初设想的那般简单。比如，黑色素瘤的靶向药BRAF蛋白抑制剂与Ipilimumab联用的临床试验因肝毒性被迫中止。这说明，联合用药可能会带来意料之外的毒副反应。

找到佳的药物组合，降低联合用药带来的风险并不是件容易的事。研究者必须进行大量的临床前研究，筛选出合适的匹配对象，制定科学的用药时间以及治疗顺序。无论如何，联合疗法丰富了人类抗癌的“武器库”，给医生提供更多选择，给患者带来更多的希望。