爱必妥·ImClone浮沉30载故事里的诸多细节告诉我们：
为什么小公司能大而快地发展？
为什么在高速发展过程中，小公司会遇到各种突发问题并引发巨变？
导语
《医药经济报》记者有幸在由同写意与华人抗体协会主办的“2017全球视野下中国抗体药产业发展之路”论坛上，闻及三生制药集团研发总裁兼首席科学官朱祯平博士以爱必妥（Erbitux）的发现讲述背后ImClone Systems浮沉三十载的故事，并为之震憾。曾任ImClone Systems抗体技术和免疫学副总裁的他亲身见证了公司整个兴衰。
从抗体成药的“敢为天下先”，一度成为冉冉升起的耀眼明星，到爱必妥历经坎坷终于上市，最后公司被礼来收购，错失成为“第二个基因泰克”的机会，ImClone Systems公司如过山车般跌宕起伏的经历令人扼腕。
在如今中国创新药发展最好的时代，爱必妥和ImClone Systems命途多舛的经历或能为国内新药研发企业带来反思。
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两对搭档的结晶，几经转手几乎被遗忘
谈及Erbitux的发现，就不得不提起EGFR靶点和抗体的起源。
表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）和 EGF受体 （EGFR）是由Dr. Stanley Cohen发现的。1952年，美国华盛顿大学 Dr. Rita Levi-Montalcini在实验中观察到，小鼠肿瘤细胞接种到鸡胚中能引导神经的生长，并由此发现了神经生长因子（NGF）。后来，Dr. Cohen于1953年加入Dr. Levi-Montalcini的实验室，在从小鼠颌下腺分离提纯神经生长因子时发现一种可促进新生小鼠提早开眼和长牙且对热稳定的多肽类物质。由于该物质可直接促进表皮生长而被命名为表皮生长因子（EGF）。Dr. Levi-Montalcini 和 Dr. Cohen凭借对NGF和EGF的贡献而获得了1986年诺贝尔生理医学奖。
随后，在1980年代早期，Dr. John Mendelsohn和Dr. Gordon H.Sato在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）共事期间发现了抗EGFR的抗体——M225。UCSD将这个抗体转让给了由本校研究人员Ivor Royston 和 Howard Birndorf创办的一家生物技术企业Hybritech，开发用于实验室研究和临床免疫诊断试剂。有意思的是，投资Hybritech的风投机构（KPCB）也是后来名噪一时的基因泰克的首位投资者。
Hybritech从Sato、Mendelsohn和UCSD转让获得了M225,计划用同位素标记进行肿瘤诊断和定位，但后来由于Hybritech被礼来（Eli Lilly）收购，当时并没有人看好抗体成为治疗性药物的可能性，所以礼来将M225退还给了UCSD。
随着Dr. Mendelsohn和Dr. Sato相继离开UCSD，M225也逐渐被人遗忘。不过，Mendelsohn却始终有一个心结。1985年Mendelsohn搬到纽约就职于纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）后，便开始四处找人找投资，想把M225转让出去做成诊断试剂甚至是治疗用药。也或许是这份执着，在冥冥之中决定了他与Samuel Waksal相遇的命运。
“我相信抗体本身可以成为有效的治疗性药物”
上世纪80年代初，Samuel Waksal（PhD）和Harlan Waksal（MD）两兄弟共同创办了ImClone Systems Inc。尽管ImClone的名字背后寓意着“免疫、分子克隆、大数据”这些即使放至今日依然时髦的概念，但两兄弟成立公司最初的愿望仅仅是做些肿瘤、感染领域的热门产品，多卖点钱，早点退休。
ImClone成立后尝试过开发诊断试剂、淋病疫苗和艾滋病药物，尽管小有成功但公司一直没有盈利。在熬过1987年的金融危机并于1991年成功上市登陆纳斯达克主板后，公司便开始到处寻找新的产品。
在1992年4月的一次早餐聚会上，John Mendelsohn向Samuel Waksal介绍了C225（当时在NIH的资助下，M225已由最初的鼠源抗体被成功改造为C225人/鼠嵌合抗体），他表示该药可以通过阻断EGF和EGFR相互结合而抑制肿瘤生长，就如同“把口香糖放在锁眼里把锁堵住”。拥有免疫学博士学位，熟知肿瘤生物学原理的Sam即刻意识到C225的潜力和背后可能带来的商业价值，两个人一拍即合。
“尽管当时业界认为抗体可以通过偶联一个细胞毒药或同位素而发挥抗肿瘤作用，但没有人相信抗体本身能够作为细胞生长抑制剂发挥足够的治疗效应，制药行业包括基因泰克公司在内的绝大多数科学家都不相信抗体本身能够成为有效的抗肿瘤药物。”朱祯平说道，“但是，Sam有这个远见，他相信抗体本身就能成为有效的治疗药物。”
1993年，ImClone买下了C225的全部权益。虽然没有任何新药开发经验，Waksal兄弟还是把公司为数不多的所有资金都投入到了Ⅰ期临床试验中，并将头颈部肿瘤作为临床开发的首个适应症。与此同时，ImClone还在新泽西买下了一个电子芯片厂房并把它改造成抗体生产车间，生产用于临床试验的C225。
事实上，ImClone最初之所以选择开发头颈部肿瘤这一领域，是因为EGFR在头颈部肿瘤患者中高表达，不用筛选病人，并且疗效容易判断。另外很重要的一点是，ImClone没有足够的资金支持大适应症的开发，头颈部肿瘤作为一个小众的领域，即使进展稍慢也不会面临过于激烈的竞争，这样可以争取更多时间继续在资本市场融资。
“Sam的另一大远见之处在于，他很早就意识到抗体药物与化疗药联合可能有更好的效果。”据朱祯平介绍，ImClone于1994年从安万特（Aventis）受让了尚未授权的“866”专利，即抗EGFR抗体和化疗药物联合应用治疗肿瘤的专利。
1995至1996年期间，由于IMC-C225（cetuximab，Erbitux）在一些头颈癌患者身上表现出不错的疗效，一批大药企纷至沓来，找到ImClone 希望能够买下这个潜力股。
然而，遗传了犹太人精明头脑的Sam十分清楚，北美是肿瘤药物最主要的市场，这块大蛋糕不能拱手送人，但如果割舍一部分市场权益拿到钱，公司就能更好地活下去。所以他最终仅将欧洲权益转让给了德国默克（Merck KGaA），IMC-C225北美市场的权益则牢牢地掌握在自己手中。
殊不知，这一决定为IMC-C225日后临床开发过程埋下了隐患，但另一方面，也为后续的一系列波折带来了重要的转机。
试验设计不够严谨，FDA拒绝批准Erbitux，上市延迟
ImClone命运的第一个转折点发生在1999年。佛罗里达州肿瘤医生Dr.Mark Rubin收治了一位年仅30岁的名为Shannon Kellum的女性结直肠癌患者，当时Shannon的肿瘤已转移到肝脏，被宣告没有任何有效的治疗手段。
而幸运的是，Dr.Rubin恰好曾在Mendelsohn实验室工作过一段时间，熟悉C225疗效的他凭借这层关系联系到了ImClone，于是Shannon通过“同情用药”接受了治疗，结果疗效出乎意料地好，肿瘤很快缩小到易为手术切除的程度。
看到这个结果，ImClone当下决定调整临床方案，启动了由125名患者参加的结直肠癌临床试验，让这些患者在化疗耐药后，一边继续接受化疗，同时再加上Erbitux。
2000年至2001年，ImClone迎来了最风光的一段时间。自2000年3月公布Erbitux 早期临床数据后，ImClone俨然成为美国癌症研究协会（AACR）年会、美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上耀眼升起的新星。2001年2月，FDA也授予了Erbitux快速通道资格。
在2001年5月召开的ASCO会议上，ImClone披露的后期临床数据显示，Erbitux在肿瘤耐药三线患者中和化疗药物合用产生了22.5%的反应率，这样的数据前所未有，所有美国医生都为之振奋欢呼。
如此耀眼的成绩自然也吸引了大药企的关注。2001年9月，施贵宝（Bristol-Myers Squibb）斥资10亿美元以70美元每股的价格购买了ImClone公司19.9%的股份，又另外签署了10亿美元作为购买Erbitux在北美与日本市场的相关权益的里程碑款，这一交易直接助推ImClone市值升至50亿美元。
彼时的ImClone出尽了风头。先是登上《今日美国》（USA TODAY）的头版报道，美国《商业周刊》（BusinessWeek）也随即以封面文章报道了Erbitux、Waksal兄弟以及John Mendelsohn的故事。
2001年10月31日，ImClone 向FDA 提交了 Erbitux 新药上市申请，并期望在60天内得到FDA 答复。同年12月12日，在ImClone、施贵宝与FDA就Erbitux上市召开最后一次沟通会后，FDA表示已作出决定无需额外沟通。那时候无论是ImClone、施贵宝、医生还是患者都认为Erbitux在2002年初肯定就能上市，所有人都沉浸在一片等待庆祝获批的喜悦之中。
然而谁也预想不到的是——ImClone的噩梦正悄然拉开帷幕。
2001年12月28日，FDA正式宣布拒绝批准Erbitux。这一决定对于这家尚未“成年”的生物技术企业无异于灭顶之灾。ImClone 股价直线下滑，到2002年6月10日时，ImClone股价已经从最风光时的75.45美元/股跌至6.55美元/股。
FDA拒绝批准的原因之一在于，Erbitux提交的新药申请是一个在化疗耐药病人中抗体加化疗单臂开放临床试验，既没有对照化疗组也没有抗体单药组。首先，患者之前已经化疗耐药，为什么还要继续化疗？没有数据显示在不用化疗的情况下，抗体单药的疗效如何；其次，没有足够证据证明这些患者实际上是化疗耐药的，是否有患者还没有真正耐药就进入试验组？
朱祯平表示，当时FDA的结论认为，“ImClone临床试验设计不够严谨，提供的临床数据不够完整，现阶段无法批准上市。”
所幸的是，大洋彼岸的合作伙伴默克（Merck KGA）严格地遵循了临床试验规范，在329名患者中对比了抗体和化疗联合用药与抗体单药疗法的疗效，结果显示，接受联合用药的患者中有22.9%产生了应答，接受单药治疗的患者中有10.8%产生了应答，这与ImClone此前的临床数据非常接近。
受挫后的ImClone及时调整了策略，将后续临床和申报交由施贵宝研究团队主导，并与FDA进行了反复沟通。
基于与默克临床试验数据的一致性，以及考虑到临床上患者用药的紧迫性，2004年2月12日，FDA终于宣布批准Erbitux（cetuximab）用于对癌症已发生转移的晚期直肠癌患者的治疗，但同时要求ImClone在上市后补充一系列试验数据，并在试验方案特评程序（SPA）下继续开展两个Ⅲ期临床研究以证实临床获益。两年之后，FDA又批准其用于治疗头颈癌，这也是头颈癌领域45年以来的第一个新治疗药。
“柳暗花明又一村”的幻灭，再一次暴露出小公司在经验上的不足
令人遗憾的是，作为全球第一个获准上市的靶向EGFR的单克隆抗体，Erbitux在经历一番波折上市后却在相当长的一段时间内没有取得理想的销售业绩。
朱祯平将主要原因归结于两方面。
一方面是竞争。等到Erbitux补充完临床试验于2004年被FDA批准上市时，来自竞争对手基因泰克的Avastin也同时上市，并且抢先获得结直肠癌一线治疗的市场。Erbitux如果按原计划在2002年就上市，ImClone可以腾出手来进行结直肠癌一线治疗的临床开发，就完全有可能先期占据结直肠癌一线治疗的地位。
事实上，至今已经有数个大型临床Ⅲ期头对头试验证实Erbitux和Avastin 在K-ras野生型直结肠癌病人作为一线治疗手段时疗效相当。FDA也曾对ImClone直言，“Erbitux是一个好药，但是你们的开发计划很糟糕。”
另一方面就是专利。ImClone先后与Repligen、Yeda发生过专利纠纷。面对这些不利影响，“能拖则拖”的消极处理态度也耗尽了ImClone的最后气数，将其送上了被收购的命运之路。
2004年，一家从事自闭症和免疫疾病疗法的研发企业Repligen和麻省理工学院 （MIT）将ImClone告上法庭，声称Erbitux侵犯了其一项关于在哺乳动物细胞中增加蛋白产量的技术专利。此后ImClone一直拖着没有解决专利的相关问题，官司从2004年打到2007年末，直到其准备出售自己时买下了所有的专利。尽管2004年Repligen专利已于当年过期，法院仍然判决ImClone赔偿Repligen和 MIT 6500万美元。
另一个关于Yeda的专利纠纷也暴露出了ImClone作为小型生物技术公司在经验上的不足。
作为“866专利”的第一发明人，以色列Weizmann研究所教授Joseph Schlessinger在与Meloy/Rorer(后被赛诺菲收购) 公司合作期间，委托了Weizmann研究所的Michael Sela教授实验室的的技术员进行某些EGFR抗体实验，但是否交代具体做什么现在已经不得而知。结果后者发现该抗体与化疗联用具有协同效应，Sela 和 Schlessinger 以此结果共同发表了论文。Meloy/Rorer得知这些试验结果后，立即以 Schlessinger的名义单独申请了专利保护，但并没有知会Weizmann 和 Sela。
事实上，ImClone早在2001年与施贵宝进行交易时，曾针对专利问题联系过Weizmann研究所，但在发现其并不知晓专利已经被申请后，ImClone选择搪塞过去，直到Erbitux上市触发了专利大战。
最终这场漫长的纠纷于2006年9月18号以法院宣告Yeda（Weizmann研究所负责运营的商业公司）胜诉结束。Yeda成为“866专利”在美国的唯一拥有者，在美国以外则由Yeda和赛诺菲-安万特共同持有。ImClone和赛诺菲-安万特于2007年12月同意共同支付给Yeda1.2亿美元（各6000万美元）来解决专利争端；ImClone还将向Yeda支付部分爱必妥的销售提成。
而在法院宣布Yeda 拥有“866”专利权益的的第二天，同样拥有抗EGFR抗体的竞争对手安进就急忙和 Yeda签约取得该专利授权以便尽快开始抗体和化疗联合用药进行肿瘤治疗的临床试验。
雪上加霜的还有公司2002年初爆出的内幕交易丑闻，几乎整个ImClone的高管都受牵连其中。公司创始人Samuel Waksal由于在FDA正式宣布拒绝批准Erbitux前将相关信息透露给家人朋友，让他们抛售公司股票，被判刑7年零3个月。
“我想我是太自负了，竟然以为自己可以走捷径，没有去把细节想清楚，也没有考虑到后果。”在后来接受CBS采访时，Samuel Waksal坦言从来没有想过自己会被捕入狱，“我可以坐在那里，一边想自己是世界上最诚实的CEO，一边又在抄捷径，同时还在为自己辩解。我总以为，自己不必为所做的事负责。”
到2006年时，最初见证ImClone一路成长的公司管理团队成员已所剩无几，ImClone董事会每天都充满着争吵，关于公司的真真假假的新闻不时出现在各类大报小报上。无心经营的董事会于是决定将公司挂牌出售。在6个月左右内，美国排名前10的药企中的许多家都有参与到对ImClone的尽调和竞购中。 但由于对买家报价的不满意，ImClone没有在预定的时间段成功出售。
与此同时，嗅到了投资机会的资本大鳄Carl Icahn联手其他投资者，逢低吸纳大量ImClone股票，通过资本运作改组公司高管和管理层，后选派经验丰富的Alex Denner进入公司高管层负责日常运行。而这一切的目的都只是为了提升公司价值和品牌效应，在被大公司收购时卖个好价钱。
2008年7月31日，在没有任何征兆和先前沟通的情况下，施贵宝突然公开提出以60美元每股的价格无条件地收购ImClone。这个报价比当时ImClone市场股价高出约30%。尽管施贵宝手握ImClone公司19.9%的股权在收购中占据优势，并且在9月底将其报价从60美元/股提升到62美元/股，但Carl Icahn不为所动，而是在暗地里努力寻找新的报价更高的潜在买家（即所谓的白衣骑士）。
2008年10月6日，ImClone宣布最终接受了礼来的报价，以每股70美元、总价65亿美元的价格将自己卖了出去。礼来收购ImClone后，保留了ImClone的名称及其纽约总部的几乎全部研发人员。直到2014年，ImClone名称不再使用。
英明有远见的CEO能够引领公司朝正确的方向有大而快的发展；反之，如果CEO犯大错，对公司的负面影响同样巨大
后来的事实证明，收购ImClone为礼来带来了丰厚的抗体大礼包：除了Erbitux（西妥昔单抗），还有之后陆续上市的3个新药——胃癌新药Cyramza(雷莫芦单抗)、肺癌新药Portrazza(necitumumab)、用于治疗成人软组织肉瘤的新药Lartruvo(olaratumab)，以及另外一些有潜力的项目。
“如果不是在2001/2002年发生的一些令人遗憾的事情，基于公司当时的研发实力和丰富的抗体研发产品线，ImClone可能有机会成为第二个基因泰克。”朱祯平十分遗憾地说道。
在上世纪90年代，一个新药的上市通常要历时十余年，耗资巨大，为了以最大的可能获得临床试验成功和FDA批准，大多数刚刚起步的生物技术公司往往会选择与一家大药企合作共同推进药品上市。彼时的ImClone却特立独行，坚持依靠自己的力量从实验室开始独立推进产品的临床试验和商业化开发，以至于后来吃了不少缺乏经验的亏，走了很多弯路。在2002年的一次采访中，Sam也承认应该更早与百时美这样的大公司合作。
成也萧何，败也萧何！
回首Erbitux的成功和ImClone的一路成长，朱祯平充分肯定了Sam在其中发挥的积极作用，在没有人相信抗体能成为有效治疗药物的大环境下敢于做第一个吃螃蟹的人，足以证明他是一个很有远见的人。但之后公司的许多波折也与其不无关系，“英明有远见的CEO如果发挥得好能够引领公司朝正确的方向有大的快的发展。但反过来看，如果CEO犯大错对公司的负面影响同样也很大。
“ImClone曾在抗体药物发展历史的早期处于行业领导地位，但是因为种种原因错过了最好的发展机会。”在朱祯平看来，ImClone的兴衰史提示后人，“作为创新/创始企业，犯错误是不可避免的，但是，有多犯少犯、大小程度的区别。”
■编辑 余如瑾
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