当下的“中国”已成为全球科技界的“热词”之一：国际顶级学术期刊为中国科研制作特辑；世界知识产权组织称赞中国专利“井喷”；“新四大发明”在海外“圈粉”无数……中国创新成为反哺全球医药的新动力，世界意义更加凸显。特别是两办发布的关于深化药品审批制度改革，鼓励药品创新和器械创新意见，吹响了中国医药创新的号角，我们迎来了医药创新的黄金时代。
11月9日上午，秋色宜人的江苏常州，第29届全国医药经济信息发布会上，一堂关于医药创新生态变革与趋势研判的头脑风暴，正在刷新着逾千名医药界人士对产业未来的认知。CFDA南方医药经济研究所副所长、医药经济报总编陶剑虹博士在《全球医药创新特征与中国趋势研判》的主题报告中，首次提出了中国医药创新步入黄金时代的研判，且让我们随着她共同开启新时代的大门，探看未来医药创新蓝图。
CFDA南方医药经济研究所副所长、
《医药经济报》总编 陶剑虹博士
全球医药创新生态十大特点
在陶剑虹看来，支撑中国医药创新跃升的社会环境和产业基础已经日臻完善。一方面，中国医药卫生事业获得长足进展，卫生总费用占GDP的比重提高到6%以上，人均卫生费用增长2倍，医保覆盖率超过98%，以临床价值为导向的研发共识已经形成。另一方面，十八大以来的五年，我国医药工业规模不断扩大，医药工业总产值占GDP比重也从3.2%增长至4.3%。制药百强不单追求规模扩大，也更加关注创新投入，尤其是一些创业型研发企业的涌现，成为当下产业创新的活力基因。中国式的创新，融入全球产业变迁中，新的特点格外耐人寻味。
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全球医药市场增速加快， 新兴市场领军新增长 |
预计2017年至2022年，世界处方药市场将受到又一轮新药上市潮的拉动，保持6.5%的年均增长，总规模到2022年将突破一万亿美元。
过去 10 年，全球制药企业的研发成本增加了80%以上，而新产品的推出量却减少了43%，全球顶级战略咨询公司德国罗兰贝格管理咨询公司发布的《医药行业如何盈利》报告显示，被调查的企业中，75%表示他们正经历战略危机，而重点发展将放在高增长的新兴市场。全球医药经济的增长已经从发达国家转向新兴市场国家。
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国内外药审提速， 中国企业迅速跟进FDA新批药物 |
截至2017年10月30日，FDA共批准了35个新药，其中4个已在国内CDE有申报。从2016年以来，中国新药注册申报量已经占到药品注册申报总量的55%。基本消除了药品注册申请积压，等待审评的药品注册申请已由2015年8月21668件降至2017年8月的3000件。抗生素和疫苗临床试验申请、中药民族药注册申请已实现按时限审评。
表1 2017年FDA新批药物被国内企业研发跟进情况
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国际多中心临床加快推开， 中国迎来第二次进口药浪潮 |
新制度下对进口新药境内上市注册进行调整，由原先的三报三批改为两报两批，进口新药审评审批加速，2016年共批准22个，2017年1-10月共批准51个。截至2017年8月14日，纳入优先审评的进口受理号有144个。进口丙肝新药集中登陆中国，截至目前，BMS、强生、吉利德、AbbVie的口服丙肝新药已在国内上市，美国的丙肝市场经历急速爆发和迅速萎缩，价格竞争日趋激烈，给国内仿制企业也将带来一定压力。
表2 获得优先审评的进口药物及国内企业跟进情况
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中国加入ICH开启全球研发新格局， 制药巨头持续加码研发投入 |
2017年6月CFDA成为ICH正式成员，通过标准和指南同步，中国的药品审评审批标准将越发接近发达国家。数据显示，2017年制药研发公司的地理分布整体向东部迁移：在华新药研发企业数量占全球比例从4%（2016年）增长至5%（2017年），中国已成为亚洲最大的新药研发国。
制药巨头药企持续加码研发投入，2017年前20强的合计销售收入占世界药品市场的比重为41.7%，2017年前20强企业平均研发强度为19.6%
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新药的“买来主义”重新流行， 大手笔并购扩充研发管线 |
由于研发的高投入、高风险性，近年来新药的“买来主义”又倍受关注。其中大型外资企业更是大刀阔行这一措施。如罗氏通过并购驱动公司发展，其收购的药品销售额占总销售额比例从2014年的77%提升至2017年的84%。BMS通过外购潜力品种成为增速最快的公司，预计2020年将有61%的销售额来自于收购药品。陶剑虹提示说：并购一般用于企业想要进入新领域的时候，对于企业短期收入提升的贡献是巨大的，也能分担过于依赖主营研发方向的风险。但是企业要基业长青，在自己主营业务上的研发投入也是必须的。罗氏能长年有如此稳定的表现，就和自己多年来在肿瘤药领域的持续投入分不开的，仅2016年就有5个抗肿瘤新药获得FDA批准。
表3 近年来成功扩充产品线的并购案例
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外企调整传统早期研发模式， 与创新型小药企合作注入新活力 |
近年，外资药企纷纷关闭或出售中国研发中心日渐频繁。其主要原因在于大型制药企业的研发效率不高，传统研发模式开始变革，转而与研发效率更高的早期研发型小企业合作。在中国，创新药企与国外药企交易合作也逐渐增多，2000年到2016年，中国药企对外交易合作年平均增长率为19%。
表4 中国药企与国外药企重磅交易TOP 10（亿美元）
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MAH衔接初创企业与制药业， 全球医药外包需求上涨 |
目前，全球前10的大药厂基本都是外部购买创新早期项目、进行后期开发为主。在中国，制药前50大企业，也纷纷涉足创新药领域。现阶段，中国实施的上市许可人制度（MAH）推动初创企业与制药企业的协同创新。如BGB-A317注射液，申请人和持有人是百济神州，受委托企业为勃林格殷格翰生物药业（中国）。华领医药的HMS5552及其片剂，其受委托企业为合全药业、迪赛诺生物医药。国内CMO/CDMO市场由2011年的18亿美元增长至今年的50亿美元，复合增速达到18.6%。预计到2020年，国内市场规模将达到85亿美元，约占全球市场比重的9.7%。
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仿制药行业降价压力增大， “突破性”仿制药加快上市进程 |
仿制药将继续面临降价压力，以梯瓦为例，其股价在2017年8月下跌24%，其核心产品多发性硬化症药物格拉替雷面临专利挑战，很可能因此失去独家产品地位，此外梯瓦还受到同类竞品Tecfidera的有力竞争。特朗普政府多次抨击药品价格过高，FDA开始大大加快仿制药审批，优先接受超过100种突破性仿制药的申请，这一举措增强了市场竞争，同时也降低了药品价格，预测2017年底美国仿制药平均降价9%。
陶剑虹着重指出，CDE公布了首批专利过期还没有仿制药品的目录，在激发创新活力的同时，国内适合型药企可以作参考。
表5 首批专利权到期、终止、无效尚且无仿制申请的药品清单
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生物仿制药市场方兴未艾， 中国在研产品数量领先 |
目前在世界范围内，有近850种生物仿制药开发或销售，其中约125个在临床试验。有超过515种改良型生物仿制药开发或销售，其中200多个在临床试验。大约五年内，生物仿制药将超过其他创新产品。目前，在研生物类似药的主要分布地区排名第一的是中国大陆，美国位居第三。一方面反映了中国巨大的市场需求，也反映了中国生物类似药的激烈竞争。
全世界有80%的在研生物类似药的适应症是自身免疫病和肿瘤相关疾病,不论是中国还是从全球，单抗占在研生物类似药的比例都是最高的，中国达到40.7%。目前，国内不少药企都在生物类似药上布局。据汤森路透的报道，2016年苏州康宁杰瑞在研生物类似药的数目已有28个之多，其次，齐鲁制药在研生物类似药数量也达到10个。
2016年全球药品销售额Top10中6款单抗药分别为：贝伐珠单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、英夫利西单抗和依那西普单抗。其专利在欧盟和美国即将到期（部分在欧盟于2015年和2017年专利已到期）。目前这6款单抗在我国均已有在研企业，贝伐珠单抗类似药在研企业共14家、阿达木单抗类似药在研企业共15家、曲妥珠单抗类似药在研企业共13家、利妥昔单抗类似药在研企业共6家、英夫利西单抗类似药在研企业共3家、依那西普单抗类似药在研企业共7家。
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孤儿药研发迎合临床价值导向， 中国罕见病用药迎来政策利好 |
现阶段全球超过6000种罕见病，获批的孤儿药仅有400多个，罕见病用药缺口较大。陶剑虹分析说，孤儿药研发的具有自身优势，一是所需病人较少，不少在二期临床完成后就可以上市。二是孤儿药研发的成功率三倍于一般药物研发。三是上市后的商业推广费用低，加上7-10年的独占期，使其他仿制药厂无法跟随。四是孤儿药在上市后可以拓展新的适应症，商业价值很大，易变为重磅产品。
据预算，全球孤儿药的销售总额在2022年将达2090亿美元。中国2017年也将通过发布罕见病目录、优先审评审批、条件性允许境外新药上市以及医保准入等加速孤儿药研发上市。开放孤儿药将是国内企业值得关注的领域。
医药创新进入黄金时代
陶剑虹在梳理了全球医药创新生态十大特征之后，指出：中国医药创新正步入黄金时代，这个内涵具体包括：
伴随着未来人口老龄化、居住城市化、人们健康意识增强以及疾病谱变化，促使医药需求持续增长。未来5-10年是医药发展的关键时期，也是大有可为的战略机遇期。
未来医药研发将进一步发生价值链重构，资源全球配置。从实验室到临床研，从药企到研发外包，从资本孵化到上市，需要形成多方融合的创新生态系统。故新药的“买来主义”重新流行，大手笔并购扩充研发管线。
鉴于仿制药特征，“突破性”仿制药加快上市进程，生物类似药大品种市场方兴未艾，中国市场通过“质量和疗效一致性”的仿制药将成主流。
中国加入ICH将开启全球研发新格局，研发投入持续加码，国内外药审提速，新药上市加快以满足临床需求。
中小型生物医药公司的崛起，致使某些大型药企调整传统早期研发模式，与专注研发型公司注资委托授权合作。
与国际主流对比，差距与挑战依然存在，中国将迎来第二次进口药品热潮，市场竞争会变得愈发激烈，进口替代，超越竞争的新模式随之而生，在竞争中成长和成熟。
聚焦凸显临床价值三大品类
免疫疗法异军突起
全球肿瘤药市场预计达1500亿美元，预测肿瘤药花费到2020年的年增长率为7.5%-10.5%。从全球不同地区的抗肿瘤市场来看，美国最大，其次是欧盟和日本市场，含中国在内的新兴市场则保持逐年扩增。在中国医院用药市场，抗肿瘤药物的销售规模近几年来稳步增长，2016年中国肿瘤药市场销售1069亿元，增长10.2%。
研发进展来看，2017年1-10月FDA批准上市的抗肿瘤药有12个，国内批临床的抗肿瘤1类新药（15个）。现阶段PD1/PDL1市场增长迅速，2016年市场份额约60亿美元。该类原研药也逐渐进入我国市场，与此同时，研发继续呈现火热。
表6 国内企业申报的PD1/PD-L1药物及研发阶段
肿瘤的CAR-T疗法让肿瘤治疗进入崭新时代，美国是CAR-T疗法的发源地，不仅上市了首款CAR-T疗法，其临床试验进行数量也遥遥领先（97项）。中国已跻身CART研发第一团队，以66项临床试验数量位居第二，目前国内已有多家企业CAR-T 研发项目推进至临床阶段。未来CAR-T全球血液肿瘤市场有望达117 亿美元，国内血液肿瘤市场有望达111亿元。
表7 国内多家企业正在进行 CAR-T 研发
PCSK9抑制剂方兴未艾
降血脂用药医院销售集中度较高，他汀类制剂占降血脂用药91.8%，以外企为主，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀合计占了整个他汀类仅8成市场。
PCSK9 抑制剂是“后立普妥时代”最强大的降脂新药，2015年7月24日FDA首个批准上市的PCSK9抑制剂商品名为Praluent（通用名：阿利库单抗），原研厂家是赛诺菲/再生元；欧盟首个上市的PCSK9抑制剂是在2015年7月22日，商品名为：Repatha（通用名：依伏库单抗），原研厂家是安进，同年8月27日获得美国FDA批准。安进的依伏库单抗已于2015年9月在中国获得临床批件，赛诺菲/再生元的阿利库单抗也于2015年12月获得临床批件，目前都在我国进行国际多中心Ⅲ期临床研究，国内同类品种西威埃的CVI-LM001片已于2016年3月拿到临床批件，君实生物的PCSK9单抗注射液在2017年7月拿到临床批件。
胰岛素长盛不衰
到2040年，糖尿病相关医疗费用将突破8020亿美元。目前，糖尿病用药已跃居全球药品销售排行第二位，仅次于肿瘤用药。根据IMS 统计，2015 年全球糖尿病药物市场中，胰岛素产品约占56%、GLP-1 受体激动剂类药物约占10%、DPP-4 抑制剂类药物占24%、SGLT-2 抑制类药物占5%、其他传统小分子降糖药占4%。
我国口服糖尿病用药中，列汀类属DPP4抑制剂，是近年来较受关注的分支领域，现临床基本为外企产品。国内多家企业已纷纷进行研发，如江苏恒瑞的瑞格列汀、江苏豪森的贝格列汀、山东绿叶的艾格列汀等等，均在申报中，未来会有较多相关产品获批上市；格列奈类在临床上现仅有三个品种，国内企业竞争力在不断提升。
医药产业未来研判十大趋势
陶剑虹对医药创新从宏观到微观的分析，吸引了与会代表的极大关注，她对中国医药产业未来十大趋势的研判，进一步揭示了一个创新年代的活力图景。陶剑虹指出，随着云计算、物联网、大数据、人工智能等新技术登上舞台，中国已经站在了第四次产业崛起领跑者的位置上。新一轮技术变革的核心是智能化与信息化。消费升级触发上游裂变，以智能化为核心的新制造，以O+O为路径的新零售，在融合中催化中国医药经济的重构升级。
互联网+大健康，新实业+新技术，新制造+新零售，传统与新锐、科技与人文、智能与匠心，正在变革中共振，拓展着中国医药产业的向上空间！
在2017年的深秋，我们不难感受到下一个暖春的气息，如何在下一轮周期波动中拐点向上，政策红利与转型压力，考验着中国医药经济的韧性，而日益活跃的创新平台与资本流量，为产业发展增添了张力。具体表现在：
消费逐渐成为经济增长的第一驱动力，2016年最终消费对经济增长贡献率达到 64.6%，未来提升空间仍然巨大。最近十年大量的医保投入和居民收入的增加，使得“因病致贫”已经大量减少，肿瘤从治疗角度，心脑血管从早期预防与治疗角度已经有很大改观，未来市场需求将继续提升。同时消费升级使得专科用药市场受益，专科药物就诊量小，药品利润高，例如：类风湿在我国发病人群每年在500万以上，属于不死的癌症，在发达国家治疗概率非常高，而在国内治疗率也仅仅在10% ，还有很大的成长空间。
越来越多的高科技被药企应用于新药研发领域，借此探索提高新药研发效率、节省更多成本的路径，如：应用于药物研发项目的辉瑞365平台上描述的VR系统名为辅助虚拟环境（CAVE），用投影仪打造虚拟现实场景，让研究人员更快捷的探索数据。强生伦敦创新中心将一些处于试验中的小分子化合物转交给了BenevolentAI公司进行开发，利用人工智能系统来指导临床试验的进行和数据的收集。日本的盐野义制药等近50家日本企业将参加利用人工智能推进新药开发的项目。
医药新实业的转型需提高三大能力：整合营销能力、供应链能力、金融资本能力。同时，制药工业与工业4.0逐步融合。“工业4.0”使制造业模式可以从传统的以产品为中心向以用户为中心转变，其中包括生产模式从大规模流水线生产转向定制化规模生产转变。但是由于制药行业产品(药品)的特殊性，一般不可能依据消费者(患者)的喜好来定制化生产。不过，制药装备就可以有定制化的需求，尤其3D打印技术在医药领域的运用发展较快。
2017年10月，国务院办公厅印发《关于积极推进供应链创新与应用的指导意见》，指出“推动流通创新转型、推进流通与生产深度融合和提升供应链服务水平”。为例药品流通企业利用物联网、区块链等技术，建设供应链一体化管理平台，打通物流、资金流和信息流的隔阂；向供应链上下游提供市场开发、价格谈判、在线支付、金融支持等增值服务及综合解决方案，借助云计算、大数据等技术挖掘数据的价值，辅助企业及终端客户的经营决策，从根本上解决信息孤岛问题。
信息技术的充分发展为新零售提供强大保障，电商巨头借助信息技术实现消费者为中心的线上线下数据全面打通已经成为可能，也为新零售模式下以消费者为中心重构人、货、场提供强大保障。由此，医药O+O将会逐渐成为中国零售药店转型的主流选择。
随着处方外流加速，国内DTP药房将迎来发展良机。预计到2020年，DTP的市场容量将接近400亿元。随着创新药加速上市，慢病和肿瘤等自费治疗性用药比例提升，DTP药房逐步由经营新特药向专科药演变，将凭借其专业的用药咨询服务等优势，成为处方外流的主要承接方之一。
陶剑虹把上游工业企业，按照科技含量和产品价格的维度，切出了五类的医药企业，分别是2000家到3000家僵尸企业、低成本高质量的加工能力强的生产企业、有独特产品的特异性中小型企业、综合性大型企业 、大型外企。这五类医药企业里面其实都已经完成了自己的定位。中国企业战略资源的配置是重视营销和生产的配置，而国际大中型企业典型资源配置是重视研发和营销的配置。两票制、营改增的时代，是工商企业高度融合的时代！战略理念的契合匹配是持续发展走的更远的基础。边界正在消失，研发和营销可以是一体的，一个有创新力的企业一定是富有营销活力的企业！
在全球范围内医药研发产业集群正在逐步形成和聚合。湾区经济作为重要的滨海经济形态，是当今国际经济版图的突出亮点，是世界一流滨海城市的显著标志。2017年 “粤港澳大湾区”首次出现在《政府工作报告》。相比纽约湾区、东京湾区、旧金山湾区等世界著名的几大湾区，粤港澳大湾区的GDP总量还不够大，人均GDP更少，梯度差异仍然明显。粤港澳大湾区将成为新的驱动发展模式、改革开放的升级版。
《中国制造2025 重点领域技术路线图》提出到2030 年我国医疗器械产业规模要达到3 万亿并完成1 万亿的出口目标，则未来15 年该行业至少将保持约16.39%的复合增速。我国医疗器械消费占比远低于国际平均水平，具有广阔的成长空间。预计在国家对医疗器械国产化政策的大力推动下，高端国产医疗器械将获得长足发展。基层和非公立医疗机构的医疗器械市场空间广阔，家用医疗器械市场预计也将快速增长。
美国健康产业是近十年来增速最快的产业，占GDP的比重为8.8%。中国大健康产业占GDP的比重为5.6%。陶剑虹指出：和美国相比，中国的大健康产业处于初创期，医药产业尤其是医药制造部分的占比很重，健康服务产业发展还有很大空间，在产业细分以及结构合理化方面需要更大的提升和完善。
特医食品是大健康产业的下一场盛宴。《特殊医学用途配方食品注册管理办法》 2016年7月1日正式实施，海外特医食品巨头、国内企业尤其是制药企业跃跃欲试，特医食品迎来了其发展的新机遇。随着中国社会老龄化加速，中国特医食品未来的市场规模将超过100亿元。
陶剑虹在最后指出，令人倍感振奋的是，十九大报告提出“健康中国”战略。明确了人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志。“大健康”理念将从理论付诸实践、医疗卫生体制改革将全面破解世界难题、从田野到餐桌的食品安全防线将全面构建，为全体国民描绘“健康中国”的实施路线图。未来，国家将积极应对人口老龄化，构建养老、孝老、敬老政策体系和社会环境，推进医养结合，加快老龄事业和产业发展。智慧养老将是医药企业值得关注的跨界整合领域。
重拾创新初心的“漂亮”哲学
陶剑虹如此全景式的展望中国医药产业的广阔前景，令医药人心潮起伏，但她同样也提示大家直面中国医药创新的冷峻现实。创新没有完美的终点，需要在压力下优雅前行。创新需要外部的激励，更需要参与创新的人不断给自己激励。陶剑虹娓娓道来：“关于这一点，我想说两个有趣的故事，传说蜗牛从前是没有壳的，但他爬到上苍那里去，祈求上苍赐给它一个壳。 为什么一定要装美丽的壳呢？虚伪还是自欺欺人？ 蜗牛沉思片刻，郑重回答：为了仅此一次的生命。在激烈的市场竞争中，中国企业还没有自信承受多次的研发失败，因为太多的不确定性让企业没有足够的定力，为了创新仅此一次的生命，让我们给新药研发更好的孵化器，让脆弱的药物创新受到多一些保护。”
在陶剑虹看来，创新这条路并不欢迎悲情英雄，新药研发的探索者要有一种牵着蜗牛散步的豁达。借用“反脆弱”的理念，就是要勤于实验，广泛播种，着眼长期，灵活转向，简胜于繁，总结反思。
而她援引的另一个故事描述的是原本善于飞翔的蜗牛获得飞行比赛的冠军之后，不思进取，自我陶醉，结果翅膀退化，奖杯成了坚硬的外壳，只能在地上爬行。她意味深长地说：“这是一个警醒，即使在研发的道路上你已经走得很远，也不能忘记当初为何出发。既然选择了远方，便只顾风雨兼程；我们只需确定，守住最初的浪漫，要赢就赢得漂亮。”
■本报记者 董菊红
■编辑 陈丽
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