基于生物标志物的非小细胞肺癌治疗药物发展现状

对于癌症的个性化治疗依赖于不同肿瘤亚型中特定的生物标志物的识别与鉴定。基于生物标志物的肿瘤治疗方式比传统疗法有很大的优势，由此，生物标志物也成为了抗癌药开发过程中关键的一部分。

临床试验中，借助生物标志物，可以遴选出更符合条件的入组者，进而优化临床试验设计，得到更好的试验结果。2006-2015年，在药物申请中，具备生物标志物药物的批准率是不具备生物标志物药物的三倍。

根据医疗需要的迫切程度，对于那些将生物标志物作为开发环节的药物，医药监管机构可能会提供一个加速审批途径。基于一期或二期试验数据，派姆单抗(pembrolizumab)、克里唑蒂尼(crizotinib)和osimertinib(奥斯替尼)都获得加速批准。2015年，在启动临床试验后的两年半时间里，阿斯利康的osimertinib获得了FDA的上市批准。此外，医保公司对那些有伴侣诊断的药物表现积极，因为这有助于节省医保费用。

当前，非小细胞肺癌( NSCLC)已经发现了多种生物标记物，由此可以根据可能的疾病风险、预后或者治疗响应等对患者进行分类。一些生物标志物，如表皮生长因子受体(EGFR)的基因突变，间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1或程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)的基因重排——现在已经是肺癌诊断过程中的常规检测。这些生物标志物在临床实践中被广泛使用，以此来改善患者的预后。

在这里，我们重点介绍一些基于生物标志物的NSCLC药物，如表1所示。讨论它们的使用策略并介绍市场份额状况以及未来增长趋势。

表1  一些基于生物标志物的NSCLC药物

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EGFR抑制剂埃洛替尼(Erlotinib)最初的市场占有率不高，因为最初它的伴侣诊断并不可行。一旦EGFR测试可用，埃洛替尼就成为了EGFR基因第19外显子缺失或者第21外显子置换患者的治疗标准。在未经治疗、伴有该类突变的NSCLC患者中，埃洛替尼的响应度比传统化疗药物高出大约50%。

在EGFR基因中，T790M是最常见的获得性突变，这导致患者对第一代EGFR抑制剂产生耐药性。在使用埃洛替尼或其他EGFR抑制剂对NSCLC患者进行治疗的过程中，也经常会导致T790M出现。

Osimertinib(奥斯替尼)是第一个在美国和欧洲获批上市，治疗EGFR基因T790M突变的药物。由于其填补了该类患者群体的治疗空白，在市场上表现尤为抢眼。上市第一年的销售额达到4.23亿美元，预计2022年达到30亿美元的销售峰值。

辉瑞的Crizotinib(克唑替尼)为ALK基因突变或重排的NSCLC患者带来革命性变化。Crizotinib，一种ALK、ROS1和 MET抑制剂，于2011年获批上市。Crizotinib每人每月的治疗花费为11500美元，加之每人的AKT检查费为1500美元，起初高昂的花费让Crizotinib推广面临一些障碍。随着医疗机构对Crizotinib的熟知，Crizotinib迎来强劲的增长势头，ALK的检测率在一年内从11%升至50%。值得一提的是，NSCLC患者中，ALK基因突变携带者的比例仅为5%，适合进行Crizotinib治疗的患者比例就更小了。

Pembrolizumab(派姆单抗)，一种PD1抑制剂，曾于2105年获批，当初仅被批准用于伴PD-L1表达肿瘤患者的二线治疗。随后事件发生了变化，Pembrolizumab在一项临床试验(KEYNOTE-024)中，对于PDL1高表达的肿瘤患者(≥50%)，与一线化疗药物相比，显著提高受试者的无进展生存期(Progression-free survival, PFS)。基于该临床试验的良好数据，Pembrolizumab于2016年被批准用于PDL1高表达的肿瘤患者(≥50%)的一线治疗。加之Nivolumab(武纳单抗)项目、以及由阿斯利康所主导的Durvalumab和Tremelimumab联合用药项目在临床试验中的糟糕表现，Pembrolizumab成为PD1或PDL1单抗中唯一的一个NSCLC一线治疗药物。2017年，在NSCLC一线治疗药物中，Pembrolizumab市场份额占比约为26%。

目前，PD-L1作为生物标志物还存在不少争议。因为在对NSCLC进行PD1或PD-L1单抗治疗中，PD-L1并非总是最好的响应指示物。PD-L1的表达具有动态性和异质性。一些分析指出，PD-L1仅仅能够给出肿瘤突变高风险人群的比例。

当前需要一些可供替换的生物标志物来补充PD-L1。比如，肿瘤突变负荷(TMB)、错配修复缺陷(Mismatch repair deficiency)和微卫星不稳定性(Microsatellite instability)等都被视为检查点抑制剂潜在的生物标志物。

图1  2013-2017年NSCLC治疗药物全球年度销售额($ billions)

从图1可以看到，2013-2017年间，在NSCLC治疗药物中，普通化疗药的年度销售额比较稳定，年均约29亿美元；靶向治疗药物则呈快速增长态势，年平均增长率为20%，尤其近两年，2017年销售额较2016年增长近50%，达到154亿美元。可以预见，普通化疗药物市场规模会缓慢萎缩，而靶向药物未来的市场规模会进一步加大。

从图2可以看出，2017年，NSCLC靶向治疗药占比高达85%。其中VEGF和VEGFR抑制剂、检查点抑制剂分别占据市场前两位，占比分别约为35%；EGFR抑制剂新近上市者居多，虽然现在市场份额只有12%，但增长潜力巨大，未来可能会打破市场格局；因为患者群体受众比例不高，这可能会是ALK和ROS1抑制剂未来增长的瓶颈所在。

图2  2017年NSCLC治疗药物全球市场份额($ billions)及占比

随着生物标志物在肺癌的诊疗过程中扮演越来越重要的作用，一些新的检测技术也被陆续开发出来，比如液体活检(liquid biopsies)。与传统的活组织检查相比，液体活检具有微创、实时监测等优势。

2016年，FDA批准的第一个液体活检工具——Test v2 (Cobas)，它能对既定的EGFR基因突变提供实时荧光定量PCR检测。数字PCR以及下一代测序技术比实时荧光定量PCR灵敏度更高，但是昂贵的价格成为新技术难以大范围普及的主要障碍。

总之，由生物标志物驱动的NSCLC诊疗已经成为未来的发展方向。生物标志物使疾病细分更加明确，药物选择更为合理，临床收益更加稳固，最终实现由循证医疗到精准医疗的飞跃。

责编：Holly

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