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来源:《健康世界》2016年第11期文/丁敏
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摘要：从八个方面浅谈普通口服固体制剂溶出度试验方法建立及验证。
关键词：溶出度；一致性评价
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。其中可以用数学模型描述药物体外性质（药物溶出的速率或速度）与体内特征（血药浓度或药物吸收量）的关系，即药物体内外相关性（IVIVC）研究[1]。因此，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，对评价制剂批间质量的一致性，指导新制剂的研发，在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性等方面有积极作用[2]。
建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。对于新药申请，应根据可接受的临床研究样品、关键生物利用度研究和/或生物等效性研究用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验，确定溶出度质量标准。如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度质量标准。对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性研究用样品的溶出数据，确定溶出度质量标准。一般，仿制药的溶出度质量标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度质量标准。建立了药品的溶出度质量标准后，药品在有效期内均应符合该标准[2]。
溶出度方法的确立需要考虑如下几个方面：
1、溶出方法（篮法与浆法）的选择
非崩解型药物一般选择篮法；崩解型药物，制剂中含有难以溶解、扩散的成分或主药或辅料为一定胶性物质选择浆法；悬浮的制剂选择篮法，如辅料易堵塞网孔选择浆法（使用沉降篮）。一般情况，片剂采用桨法，但若片在介质中为漂浮状则考虑采用转篮法；胶囊一般采用转篮法。而小杯法，适用于溶出介质体积大于等于500mL时浓度过低，较灵敏的方法仍难以进行定量测定（不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定）的情况。
2、溶出度介质的选择
主要溶出介质有水、人工胃液、人工肠液及其他缓冲液。人体生理pH值在胃内为1～3.5，小肠内约为7，结肠内约为7.5。以水为溶出介质，pH值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH依赖释药；人工胃液指0.01～0.1mol/L盐酸溶液，必要时可加胃蛋白酶；人工肠液，必要时可加胰蛋白酶；其他缓冲液，pH值一般不超过7.6。
新化合物制剂需考察其溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa，同时也需测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数。
还有些特殊制剂溶出介质中需要加入有机溶剂，如低浓度表面活性剂，醇溶液（一般小于5%）。其中表面活性剂尽量避免使用，如需添加，应通过多个试验来验证添加的种类和浓度的合理性。FDA（美国食品和药物管理局）溶出度指导原则中提到“对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS（十二烷基硫酸钠），但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。即应该考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度”。
除另有规定外，溶出介质应新鲜配制和经脱气处理，并且需要调节pH值的，应调节至规定pH值±0.05之内。
3、溶出度介质体积的选择
一般情况，大杯法500～1000mL，900mL为最普通；小杯法100～250 mL。小规格品种一般不提倡将2粒（胶囊）或2片（片剂）投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需求。
4、转速的选择
常规浆法为50rpm（50～75rpm），篮法为100rpm（50～100rpm），小杯法为35rpm（3550rpm），相当于正常胃肠道蠕动状态。低于20rpm不符合流体力学要求，而高于150rpm产生湍流，转速过快也会造成与生物利用度不相关。
5、溶出度指标制定
普通制剂在选定的条件下测定不同时间的溶出量，建立溶出曲线，从图谱上来确定取样时间，一般溶出曲线的拐点处后推10～15分钟。如果时间太短或较长，可适当提高或降低转速后重新测定溶出曲线，制定出合理的取样时间和限度。
单点检测，可作为常规的质量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。两点或多点检测，可反映制剂的溶出特征。采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点，有助于更好地进行质量控制。为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，通常为5～6次个点。小杯法可采用3～4个点。
6、溶出度检测方法的建立和验证
溶出度检测方法应选择准确、可靠和简便的测定方法。紫外-可见分光光度法常作为测定法，辅料或共存成分有干扰的，也用色谱法。
应尽可能采用法定标准。采用法定标准，原则上不需要进行方法学验证，只需要对方法进行确认，除非有证据表明采用的法定方法不适用于需评价的样品，再进行方法学验证。未经验证或验证不合理、不科学、不系统的方法，都必须经过验证或再验证后方可使用，以保证数据的可靠性。
在一致性评价中，在处方工艺变更，或溶出介质发生变化时，要注意检测方法的适用性，需要对原测定方法进行再验证或部分指标验证，或重新建立测定方法。
方法学验证主要包括线性、辅料干扰和溶液稳定性、回收试验、重复性试验和精密度。第一，线性是用于考察测定溶出度浓度是否符合测定要求，如溶出和含量测定同一种方法，可参考含量测定的线性；如溶出和含量测定是不同方法时，要求溶出度测定以释放量的10%～120%间选取大于等于5个点即可。可接受标准，R大于等0.990，Y轴截距在100%响应值的25%以内，相应因子RSD小于等于10%；第二，辅料干扰2%以下可忽略不计，2%～5%可考虑在溶出限度上适当提高，超过5%以上测定方法不可取；第三，当溶出介质和含量测定方法中溶剂不同时，要重新考察；第四，回收试验中回收率范围限度为±20%；第五，重复性试验和精密度可同含量测定试验。最后，建立的方法必须经过方法学验证，方法验证是贯穿于方法建立过程之中。
7、溶出度均一性试验（批内）
溶出度均一性试验（批内）指在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，6条溶出曲线进行比较，应基本均匀一致。通过溶出度均一性试验（批内）可说明工艺的稳定性。
8、溶出度重现性试验（批间）
溶出度重现性试验（批间）可以考察方法设定的取样时间及限度是否合理，通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大释放，以及是否能达到最大释放。建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。
此外，由于药物性质、制剂方面、工艺方面、溶出试验条件及测定方法对溶出度均有影响，所以在建立溶出度检验方法及质量标准时，应考虑这些所有影响因素。
参考文献：
[1]王弘，郭代红，郭绍来.制剂体内外相关性研究进展[J].中国新药杂志，2006，15：12.
[2]国家食品药品监督管理局药品审评中心.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（201210）[S].2012年10月
