自2017年12月第一批产品获得一致性评价称号以来，CFDA和CDE相继发布第十二批参比制剂、过度重复目录、注册批生产规模文件，并于2月14日连续发布第十三批参比制剂与第二批通过一致性评价品种目录。上述文件都将影响化学药仿制药注册和一致性评价的申报，但尚有三大问题需要梳理。
2018年2月份已批准通过仿制药质量
和疗效一致性评价品种目录（第二批）
注：仅苯磺酸氨氯地平片为289目录品种
问题1
原研地产化要不要做BE？
从仿制药参比制剂目录（第十一批）起，CFDA开始公布被列入参比制剂的原研地产化产品名单，到2018年2月14日为止共46个原研地产化产品正式作为参比制剂。其中吲达帕胺缓释片、盐酸氟桂利嗪胶囊、阿卡波糖片、苯磺酸氨氯地平片、缬沙坦胶囊、多潘立酮片、酒石酸美托洛尔片、克拉霉素片、利培酮尼莫地平片、盐酸特拉唑嗪片、左氧氟沙星片、阿立哌唑片、多巴丝肼片、格列美脲片、氯雷他定片和蒙脱石散18个产品都是289目录的产品。原研地产化产品列入参比制剂将方便仿制药生产厂家，后者无需再去海外采购原研药。
表1 46个原研地产化参比制剂
目录名称 |
药品通用名称 |
持证商 |
第十一批 |
拜耳医药保健有限公司 |
|
奥美沙坦酯片 |
第一三共制药（上海）有限公司 |
|
辉瑞制药有限公司 |
||
西安杨森制药有限公司 |
||
伏格列波糖片 |
天津武田药品有限公司 |
|
甲钴胺片 |
卫材（中国）药业有限公司 |
|
阿斯利康制药有限公司 |
||
坎地沙坦酯片 |
天津武田药品有限公司 |
|
上海雅培制药有限公司 |
||
利培酮片※ |
西安杨森制药有限公司 |
|
美洛昔康片 |
上海勃林格殷格翰药业有限公司 |
|
博福-益普生（天津）制药有限公司 |
||
拜耳医药保健有限公司 |
||
培哚普利叔丁胺片 |
施维雅（天津）制药有限公司 |
|
头孢克洛胶囊 |
礼来苏州制药有限公司 |
|
盐酸贝那普利片 |
北京诺华制药有限公司 |
|
盐酸多奈哌齐片 |
卫材（中国）药业有限公司 |
|
西安杨森制药有限公司 |
||
盐酸曲美他嗪片 |
施维雅（天津）制药有限公司 |
|
上海雅培制药有限公司 |
||
依卡倍特钠颗粒 |
天津田边制药有限公司 |
|
施维雅（天津）制药有限公司 |
||
第一三共制药（北京）有限公司 |
||
第十二批 |
浙江大冢制药有限公司 |
|
阿托伐他汀钙片 |
辉瑞制药有限公司 |
|
艾司奥美拉唑镁肠溶片 |
阿斯利康制药有限公司 |
|
上海罗氏制药有限公司 |
||
富马酸替诺福韦二吡呋酯片※ |
葛兰素史克（天津）有限公司 |
|
赛诺菲（北京）制药有限公司 |
||
格列齐特缓释片 |
施维雅（天津）制药有限公司 |
|
枸橼酸西地那非片 |
辉瑞制药有限公司 |
|
卡培他滨片 |
上海罗氏制药有限公司 |
|
洛索洛芬钠片 |
第一三共制药（上海）有限公司 |
|
拜耳医药（上海）有限公司 |
||
培哚普利吲达帕胺片 |
施维雅（天津）制药有限公司 |
|
头孢克洛干混悬剂 |
礼来苏州制药有限公司 |
|
盐酸曲美他嗪缓释片 |
施维雅（天津）制药有限公司 |
|
第十三批 |
单硝酸异山梨酯缓释片 |
阿斯利康制药有限公司 |
氟伐他汀钠缓释片 |
北京诺华制药有限公司 |
|
兰索拉唑肠溶胶囊 |
天津武田药品有限公司 |
|
硫酸特布他林片 |
阿斯利康制药有限公司 |
|
赛洛多辛胶囊 |
第一三共制药（北京）有限公司 |
|
替比夫定片 |
北京诺华制药有限公司 |
|
托吡酯片 |
西安杨森制药有限公司 |
|
北京诺华制药有限公司 |
||
伊曲康唑胶囊 |
西安杨森制药有限公司 |
（数据来源：咸达数据V3.5）
（注：“※”已有仿制药获得一致性评价称号）
原研药选择地产化，归根到底就是为了应对一致性评价政策所带来的仿制药竞争压力，仿制药和过期原研药同属一个质量层次竞争价格，过期原研药降价是必然趋势，原研地产化将降低原研药厂的生产成本，比如苯磺酸氨氯地平片、利培酮片和富马酸替诺福韦二吡呋酯片都已有仿制药过一致性评价。除了上述三个产品，蒙脱石散、阿托伐他汀钙片、格列美脲片、卡培他滨片、洛索洛芬钠片、氯雷他定片也已有仿制药申报一致性评价。
此前法规曾一度要求原研地产化也要完成生物等效性试验，辉瑞也在2017年12月公开了辉瑞大连生产的和美国生产苯磺酸氨氯地平片BE研究，但该产品在仿制药参比制剂目录（第十一批）中公示为原研地产参比制剂，辉瑞确认仿制药一致性评价BE试验已被批准豁免。鉴于试验尚未启动，辉瑞主动终止该试验。由此看来，生产工艺若不发生重大变更，原研地产化基本免做BE。
问题2
重复目录的289产品是否开展一致性评价？
一致性评价289目录的产品进入CFDA三批过度重复药品的产品共93个化学成分164个产品，占比57%。那么，这164个产品是否需要开展一致性评价呢？
一般而言，过度重复目录产品大多数为技术门槛较低的产品。但是，有8个产品比较特殊，既是289目录，又是三批过度重复药品，还属于289基药目录中的国内特有品种名单产品，分别是：复方甘草片、复方利血平氨苯蝶啶片、复方利血平片、复方氢氧化铝片、氢溴酸山莨菪碱片、消旋山莨菪碱片、鞣酸小檗碱片和盐酸小檗碱片。这8个产品需要与仿制药质量与疗效一致性评价办公室一起组织专家咨询会，解决评价方案中技术标准不确定的问题。预计此类产品愿意开展一致性评价的企业也不多，若能成功完成一致性评价的，预计是拥有较大市场潜力的产品。
如表2所示，共89个化学成分160个289目录产品在三批过度重复目录中，包括销售规模较大的氨氯地平、硝苯地平、二甲双胍、格列美脲、左氧氟沙星、克拉霉素、头孢呋辛、奥美拉唑、阿奇霉素、氯雷他定等。其中氨氯地平、二甲双胍、格列美脲、头孢呋辛、奥美拉唑和阿奇霉素，是目前一致性评价临床试验企业启动数较多的产品。其中氨氯地平和头孢呋辛已有企业获得一致性评价称号。
表2 过度重复目录中的289目录产品
目录 |
化学成分 |
三批重复目录都进入 |
阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、阿奇霉素、阿司匹林、阿托品、阿昔洛韦、氨茶碱、氨氯地平、氨溴索、昂丹司琼、奥美拉唑、奥美拉唑钠、倍他司汀、苯海拉明、吡嗪酰胺、布洛芬、茶碱、地尔硫卓、地塞米松、对乙酰氨基酚、多潘立酮、多西环素、二甲双胍、法莫替丁、酚酞、呋喃妥因、呋塞米、氟桂利嗪、氟康唑、复方甘草、复方磺胺甲噁唑、复方利血平、复方氢氧化铝、格列吡嗪、格列美脲、枸橼酸铋钾、红霉素、琥乙红霉素、环丙沙星、甲硝唑、甲氧氯普胺、胶体果胶铋、卡马西平、卡托普利、克拉霉素、克林霉素、雷尼替丁、利巴韦林、利福平、氯苯那敏、氯丙嗪、氯化钾、氯雷他定、美托洛尔、蒙脱石、尼莫地平、尼群地平、诺氟沙星、喷托维林、泼尼松、葡萄糖酸钙、普罗帕酮、普萘洛尔、氢化可的松、氢氯噻嗪、山莨菪碱、双氯芬酸钠、双嘧达莫、碳酸氢钠、特拉唑嗪、替硝唑、头孢氨苄、头孢呋辛钠、头孢拉定、维生素B2、维生素B6、硝苯地平、硝酸异山梨、小檗碱、辛伐他汀、熊去氧胆酸、溴己新、叶酸、依那普利、乙胺丁醇、异丙嗪、异烟肼、吲达帕胺、左氧氟沙星 |
进入第二、三批重复目录 |
苯妥英钠、氯氮平、舒必利 |
仅进入第三批重复目录 |
硝酸甘油 |
（数据来源：咸达数据V3.5）
从企业目前启动一致性评价的数据来看，市场潜力较大且技术相对较成熟的产品，无论是否在过度重复目录内，都是国内仿制热点。这类产品未来有可能因为一致性评价获得的企业数较多，而市场价格偏低，从而导致企业能获得的市场规模有限。
问题3
市场规模小的产品是否可以只做商业批？
2018年2月，CDE发布关于公开征求《化学药品仿制药注册批生产规模的一般性要求》意见的通知。目前争论最大的是口服制剂的注册批究竟要做多少规模。
根据《化学药品仿制药注册批生产规模的一般性要求》，口服制剂的普通片剂/胶囊剂（如速释片剂或胶囊剂等）注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%或100,000制剂单位，两者中选更多的。口服制剂的散剂/溶液剂/混悬剂/颗粒剂/糖浆剂则要求注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%。口服制剂的缓控释片剂/胶囊注册批三批均应该至少达到10万个制剂单位，并且建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致。
10万个制剂单位早在中国药典2015年版四部《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则（9011）》提到：“受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批次，或10万个单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。2017年8月25日CFDA和CDE发布的《关于征求一致性评价BE研究用药品上市销售问题意见的通知（征求意见）》第二条也提到：“BE研究受试药品应不少于10万个制剂单位，鼓励企业采用商业化生产批药品进行BE研究。”
争论主要来自于市场潜力销量较少、年产量不足10万个制剂单位的产品，商业批的产量能否作为注册批的考量呢？
CFDA官网2015年5月6日发布的化学药品新注册分类申报资料要求（试行）（80号文）中也提到，“临床试验/BE试验样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产一致”。
《仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则》要求“现场检查与所抽样品的生产批量应当与拟供应市场的商业化生产规模（批量）一致，并且与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产规模（批量）一致”。
参考FDA的1997年指南《Guide for Industry---TheFDA published Good Guidance Practices in February 1997》，对于市场规模很小的药品，鉴于仿制药相关的法规要求最低批量是10万制剂单位，且BE试验批理论上应和拟定的商业批量一致，生产企业若希望做小于10万制剂单位的商业批，并采用低于10万批量样品做BE试验，则需要和FDA仿制药办公室沟通确认。
如果CFDA硬性规定要按照10万制剂单位，那么一些罕见病的仿制热情会受限，就算法规认定供BE研究用商业化生产的研究药品在通过一致性评价后可上市销售，但是这类产品即便过效期了也难以卖完。
■编辑 余如瑾
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