一文回顾 | 慢加急性肝衰竭的定义、预后评估与治疗进展

尽管该综合征对于临床医生并不陌生，但其定义直到近几年才被重视及制定，目前较通用的定义主要来自于美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）、亚洲肝病学会（APASL）以及世界胃肠病学组织（WGO），这些定义不完全相同，且未能理想地概括所有ACLF患者。本文详细地比较了上述定义，以期进一步提高临床对ACLF的识别。

ACLF最初被用于描述急性和慢性肝损伤同时存在的一种疾病状态，无明确定义，直到近10年其定义才逐渐被提出。由于不同地区的患病人群不同，ACLF的定义也各不相同。我国《肝衰竭诊治指南（2012年版）》将ACLF定义为慢性肝病基础上急性或亚急性肝功能失代偿的一组综合征，以黄疸和出血倾向为主要表现。APASL在2004年成立了ACLF协作组，于2009年首次公开发表ACLF专家共识，将其定义为：无论有或无慢性肝病基础的患者，出现急性肝功能恶化，表现为黄疸和凝血功能障碍（TBil≥5 mg/dl、INR≥1.5或PTA＜40%），并在4周内出现腹水和（或）肝性脑病。2014年APASL根据前瞻性和回顾性研究数据又修正其定义，增加短期（28天）高病死率这一特点。AASLD和EASL根据EASL慢性肝衰竭协作组（CLIF Acute-on-chronic liver failure in cirrhosis，CANONIC）的一项前瞻性多中心大规模研究结果，将ACLF定义为：在慢性肝病基础上的急性肝功能恶化，合并多系统器官功能障碍，通常有诱发因素，3个月病死率极高。由此可见，亚洲对于ACLF的定义着重于肝功能的衰竭，而欧美的定义则更关注全身多器官功能衰竭，对胆红素、INR水平未做要求。为兼顾东西方对于ACLF定义的差异，WGO近期将ACLF的定义总结为：慢性肝病（无论有无肝硬化）基础上出现的急性肝功能衰竭，主要表现为黄疸、INR延长，并伴有1个或多个肝外器官功能衰竭，且发病后28天内和3个月死亡率增高。不同地区对ACLF定义的差别主要涉及以下几方面。

1.肝脏基础疾病

APASL及我国肝衰竭指南认为有无肝硬化的慢性肝病患者都可发生ACLF，但不包括曾经或目前诊断为失代偿期肝硬化患者。EASL-AASLD定义则只针对有肝硬化基础的患者，无论肝功能代偿或失代偿。鉴于临床上ACLF可发生于许多无肝硬化的患者，WGO将基础慢性肝病范围拓宽，既包括非肝硬化的慢性肝病，又包括代偿期及失代偿期肝硬化，并将不同慢性肝病基础的患者分为3型：无肝硬化病史（A型）、代偿期肝硬化（B型）和失代偿期肝硬化（C型）。目前嗜肝病毒感染和酒精仍是慢性肝病的主要病因，但随着生活方式的改变，非酒精性脂肪肝导致的慢性肝病亦逐渐增多。

2.急性诱发事件

尽管APASL和EASL-AASLD都将嗜肝病毒感染、酒精、肝毒性药物以及手术作为ACLF的诱因，但APASL诱因中未包括脓毒血症，并对静脉曲张破裂出血是否作为急性诱发事件未达成共识。WGO则认为感染和脓毒血症可作为ACLF的急性诱因。CANONIC研究提示细菌感染和酒精为ACLF的主要诱因，感染和脓毒血症既可为诱因，亦可为ACLF的并发症，故当其他所有可能诱因均被排除时，需考虑该因素。同样，若ACLF在静脉曲张破裂出血后发生，应考虑出血为主要诱因。

3.器官功能衰竭及病死率的差异

APASL对于ACLF的定义着重于肝功能衰竭，而欧美定义则更关注全身多器官功能衰竭，尤其是肾功能衰竭，CANONIC研究表明伴有肝外器官功能衰竭的急性肝功能失代偿，即使胆红素和INR升高未达相关数值，也可诊断为ACLF。ACLF病情相对凶险，APASL在2014年的ACLF共识中将28天高病死率补充在内，CANONIC研究亦强调28天病死率升高，WGO则认为28天和3个月病死率均增高。尽管目前现存定义都认同ACLF的高病死率，但仍有超过50%的ACLF患者生存时间超过28天或90天，提示其定义可能无需包括高病死率。

目前用于肝功能评估的系统或模型主要为Child-Pugh-Turcotte（CTP）评分、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分及在其基础上改进的各类评分。这些评分因不涉及肝外器官功能衰竭，因而对ACLF患者预后的评估能力有限。SOFA评分（sequential organ failure assessment，SOFA）作为重症监护病房常用的一种评分模型，包括了肝、肾、肺、脑、循环系统及凝血功能的相关指标，主要用于器官衰竭的预后评估，有研究显示其对于ACLF患者预后的评估优于MELD评分。

考虑SOFA评分对肝硬化患者无特异性，因此EASL于2013年在SOFA评分的基础上提出慢性肝衰竭序贯器官衰竭评估评分（chronic liver failure sequential organ failure assessment score，CLIF-SOFA）及其简化评分CLIF-COFs，并利用该评分将ACLF患者分为3级，1～3级ACLF患者的28天病死率分别为22%、32%和73%，可见随着级数增高，病死率显著升高，该评分对预测28天病死率的准确性优于MELD、MELDNa以及CTP评分。CLIF-SOFA评分随后被不同国家的学者用于评估ACLF患者的病死率，并在一些研究中显示出较其他评分系统可更好地评估重症ACLF患者的预后。

ACLF的病理生理机制尚不十分清楚，目前认为免疫调节失衡和过度的炎症反应在ACLF发生发展过程中起重要作用。

Fischer等研究发现ACLF患者即使未合并细菌感染，其体内促炎细胞因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平亦较高，提示ACLF在无感染情况下也可能出现显著的系统性炎症反应（systemic inflammatory response，SIRS）。肝内定植巨噬细胞（即库普弗细胞）与肝窦内皮细胞是肠源性毒素和细菌入侵的第一道防御机制。随着库普弗细胞的激活，一些促炎因子如IL-1、IL-6、IL-17、IL-18和肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）被释放，导致白细胞聚集及氧化应激反应。各种免疫细胞激活和大量细胞因子分泌导致肝细胞坏死。肝功能下降的同时导致防御机制受损，肝脏免疫监视功能低下和免疫细胞功能下降，进而导致体液免疫和细胞免疫受抑制。随着免疫平衡被破坏，将进一步导致无法控制的免疫反应及肝功能损伤。这些恶性循环最终导致脓毒血症、肾功能衰竭、出血或再出血、肝性脑病及死亡。近期有研究显示库普弗细胞产生的可溶性抗原CD63、甘露糖受体（soluble mannose receptor，sMR）与ACLF严重程度以及器官衰竭的发生相关，并较MELD和CLIF-C ACLF评分可更准确地预测ACLF患者28天、90天和180天的病死率。

ACLF病程环节复杂，具体机制仍有待进一步深入研究和探索，且目前尚缺乏不同级别ACLF患者免疫系统反应程度的研究。针对上述细胞因子的治疗可作为潜在的治疗方向，从而为ACLF免疫干预治疗方面寻找更有针对性的方案。

1.一般治疗

目前尚无针对ACLF的特异性治疗，主要治疗仍着重针对器官支持及相关并发症。当ACLF有明确诱因如病毒性肝炎复发、细菌感染、酗酒及肝毒性药物的使用时，早期识别并祛除相关诱因十分重要，但仍可能无法阻止ACLF的进展，且高达40%的患者无诱因可循。

酒精导致的ACLF早期使用糖皮质激素可阻止病情加重，但激素的使用与ACLF患者高感染发生率间的关系尚未明确。

对于乙型病毒性肝炎复发导致的ACLF患者，使用抗病毒药物可改善预后。

重症患者需尽早转移至ICU或肝移植中心，一旦出现器官功能障碍，及时给予支持治疗。

一般治疗原则可参考重症肝硬化患者的管理。

2.肝移植

肝移植作为治疗ACLF的有效手段，如果无禁忌证，所有ACLF患者均可进行肝移植评估。CANONIC研究中9%的患者在入院后28天接受了肝移植，15%的患者在90天内接受了肝移植，从ACLF诊断到接受肝移植的平均时间为11天（1～28天），在2～3级的ACLF患者中，接受肝移植患者的生存率可达80%，而未接受肝移植患者的生存率＜ 20%。Finkenstedt等研究表明ACLF患者肝移植后5年生存率＞80%。总体而言，ACLF患者肝移植及其预后的数据相对较少，可能因ACLF定义不统一，患者入组较为困难，且ACLF患者常伴有严重的脑水肿、颅内出血、活动性感染、呼吸衰竭和血液动力学障碍等肝移植禁忌证，从而限制了肝移植的施行。考虑ACLF病情进展迅速，患者接受肝移植的窗期可能相当短，基于肝移植预后的积极意义，ACLF患者应尽早行肝移植评估。

3.肝脏支持系统

人工肝作为重症肝病患者等待肝移植的重要过渡性治疗，主要包括分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculating system，MARS）及部分血浆分离、重吸收系统，有研究证实MARS可有效清除ACLF伴多脏器功能衰竭患者血浆中的促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8和IL-4等，但对于预后的改善仍存在争议，Stutchfield等对1995年至2010年间体外肝脏支持设备与标准治疗的临床随机对照试验总结得出结论：体外肝脏支持治疗对ACLF患者的生存率无显著改善。2014版APASLACLF共识亦指出人工肝并不能改善ACLF患者的预后，仅适用于患者等待肝移植的过渡性治疗。由于上述研究中对于ACLF患者的定义不同，难以准确评估这些设备的有效性，因此需在统一定义的前提下进行更多的大规模临床随机对照试验研究加以探索。

4.其他治疗

大量研究均证实菌群移位和过度系统性炎症反应是肝硬化和ACLF进展的重要机制，针对菌群移位、抑制炎症反应和免疫调节的治疗也应作为潜在的治疗方向。小规模临床随机对照试验研究显示粒细胞集落刺激因子（granulocyte  colonystimulating factor，G-CSF）在促进ACLF患者的肝细胞再生方面具有积极作用，且可改善CTP和SOFA评分，降低肝肾综合征、肝性脑病及脓毒血症的发生率。但G-CSF在ACLF中的治疗效果仍有待大规模的试验加以证实。国内对于ACLF的治疗除病因学干预和肝移植外，各种保肝降酶药物的使用难以规范，且这类药物对于ACLF患者的长期预后作用尚不明确，仍需要大规模临床研究加以验证。

综上，ACLF作为一种高病死率的肝脏疾病，理想的定义可更好地对患者进行早期诊断，从而及时干预，改善预后。亚太地区患者基础肝病主要为乙型肝炎和药物及肝毒性物质肝损伤，而欧美地区主要为酒精性肝病，病因差异导致不同地区对ACLF的认识和定义不同。积极支持治疗及肝移植仍是目前ACLF的主要治疗方案，APASL将ACLF患者出现脓毒血症或肝外器官功能衰竭前约1周的时间称为“黄金窗”，在此阶段积极干预可能会阻止病情进展。针对致病的关键病理生理机制的治疗将成为预防ACLF发生发展的关键。