目前已有很多的研究表明肠道菌群能够明显影响一些抗肿瘤药物的治疗效果，但究竟该如何将其开发成治疗方法并应用于临床，来提高抗肿瘤药物的疗效呢？本文整理自上周的Nature专题报道，有删节。
2015年的时候Bertrand Routy在巴黎肿瘤学家圈子里的名声还不怎么好。他当时是Gustave Roussy癌症中心的一名博士生，经常一家一家医院地跑，去收集正在进行治疗的癌症患者的粪便样本。
医生们老拿他开涮。Routy说：“他们都在取笑我，经常叫我便便先生 (Mr.Caca)。”
但是在Routy和他同事将研究结果发表在了Science上之后 [1]，就再也没有人嘲笑他了。当时对于肠道菌群研究不太了解的医生对此会感到很诧异，但到了现在，这些医生已经很愿意去分析病人的粪便样本，以期能够预测患者是否会对某些抗肿瘤药物产生应答。
很多疾病看似与肠道菌群毫无关联，但在过去几十年间，科学家已经发现了很多与肠道微生物相关的疾病，比如抑郁症和肥胖。而癌症也同样与肠道菌群有着非常密切的关系，因为很多癌症其实是源于传染因素引起的炎症。
而且随着免疫疗法的广泛应用，科学家们也开始更加深入地研究肠道菌群对癌症治疗的影响。他们试图阐明这其中的机制，并希望将其应用于临床，通过操控肠道菌群来提高该类药物的疗效。
很多人相信这种策略能够为癌症治疗带来革命性的变革，但同时也有很多人担心目前将其应用于临床的时机还不太成熟。
意外的关联
尽管关于肿瘤免疫疗法和肠道菌群相关性的研究仅仅在最近两三年内才开始多了起来，但其实很早之前科学家们就已经开始进行肠道菌群与癌症相关性的研究。
比如，在上世纪九十年代科学家就发现了幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)与胃癌的相关性。在此之后也发现了其他的一些细菌与癌症的起始和进展相关。
一些微生物能够活化机体的炎症反应，破坏阻止病原体入侵的粘膜层，为某些肿瘤的生长创造有利的条件。很多微生物也能够通过促使肿瘤细胞对抗癌药物产生耐受，以此来促进肿瘤的生长。
但是肠道菌群同样也有可能产生有益的作用，帮助机体对抗肿瘤。2013年，Laurence Zitvogel实验室以及NCI的Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri的团队发现，一些抗肿瘤药物的疗效其实很大程度上依赖于肠道菌对免疫系统的活化 [2-3]。
Zitvogel的团队发现化疗药物环磷酰胺能够破坏病人肠道的粘膜层，使细菌能够进入淋巴结以及脾脏，并活化免疫细胞。而对于肠道内不含肠道菌群或者经过抗生素治疗的小鼠，该药物的疗效会大打折扣。
有了这个发现之后，Zitvogel决定开始研究肠道菌是否会对检查点抑制剂的疗效产生影响。
包括PD-1/L1以及CTLA-4抑制剂在内的检查点抑制剂能够解除肿瘤对于抗肿瘤免疫反应的抑制，该类药物现在已经获批用于多种癌症的治疗。但问题是通常只有20-40%的病人才能够对该疗法产生响应。
在2015年的时候，Zitvogel以及他的团队发现，不含肠道菌群的小鼠不会对该类药物不响应，而在植入一种特定细菌Bacteroides fragilis之后，其响应程度却高很多 [5]。
再此之后该领域的研究也开始增多。Thomas Gajewski的实验室报告称双歧杆菌 (Bifidobacterium) 能够提高小鼠对肿瘤免疫疗法药物的响应程度 [6]。这些存在于肠道的细菌能够活化免疫细胞的功能，使其能够对抗肿瘤。
MD Anderson癌症中心的Jeniffer Wargo在2014年的一次会议上听到了该领域的一些研究结果，在回到德克萨斯州之后他就开始收集那些正在进行肿瘤免疫疗法治疗的皮肤癌患者的粪便样本。去年十一月，Wargo [7], Gajewski [8] and Zitvogel [1] 均在Science上发表了文章称他们发现特定的肠道菌与肿瘤免疫疗法的疗效相关。
Routy在巴黎收集的样本也帮助了Zitvogel分析了经过抗生素治疗的患者对肿瘤免疫疗法的响应程度更低。
接下来，研究人员将参与实验的病人的肠道菌转移到了具有相同类型肿瘤的小鼠模型中。他们发现接受这些“有益”细菌移植的小鼠体内形成的肿瘤比未接受移植的小鼠体内形成的肿瘤要小。
临床试验
目前科研人员正在研究是否能够将这些研究结果进行临床转化。Hassane Zarour是匹兹堡大学的免疫学家，他的实验室与默沙东建立了合作。他们所采取的策略是，收集那些对检查点抑制剂产生响应的患者的粪便样本，并将其移植到不响应的患者体内。这个过程叫做粪便微生物组移植 (faecal microbiome transplant)。
Wargo也正计划进行类似的临床研究，通过与Parker Institute for Cancer Immunotherapy以及Seres Therapeutics合作，来验证粪便移植是否能够重塑对检查点抑制剂不响应的患者的微生物组，提高药物的响应程度。
而这种微生物组移植方法其实在其他的领域已经有了比较成熟的应用，例如今年二月美国传染病协会就建议使用这种操作来治疗由于艰难梭状芽胞杆菌 (Clostridium difficile) 引起的，且其他治疗方法失败的肠道感染。
但这种方法也存在一定的风险。为了避免使接受移植的人感染有害病原微生物，研究人员必须小心选择捐献者，并在移植之前对移植物的组分进行筛选。而这也是Seres Therapeutics，Parker Institute 以及Wargo将采取的策略。
Gajewski以及他的合作伙伴Evelo Biosciences采取的策略也大同小异。但他们的临床试验将会验证包含单一菌株的两种药片对于包括结肠癌以及皮肤癌在内的不同类型癌症的治疗的影响。
Zitvogel目前并没有计划开展临床试验，但是他与其他人共同创立了一家公司EverImmune来进行基于微生物组药物的研究。
我们现在还不十分清楚微生物使如何与免疫疗法的药物产生相互作用的，一些人认为微生物能够通过调节机体免疫系统活化的难易程度来提高机体对抗肿瘤的反应。但是包括细菌是如何调节免疫细胞的功能的一些具体的机制，现在还不清楚。
研究人员希望临床试验研究能够帮助解答这些问题，例如Wargo正在研究细菌代谢物，她的团队正在寻找能够对这些疗法响应的患者粪便以及血液中的特定代谢物特征，而且他们同时也在记录病人血液和肿瘤中的免疫细胞数量。
目前来说确实存在太多的未知，因此一些科学家认为这些临床研究可能会给患者带来风险。比如一些参与临床试验的人可能会出现副作用，改变患者的微生物组可能会使他们产生其他的一些健康问题。
粪便移植的不确定性因素太多，这种方法在非癌症患者的群体中已经被证明是安全有效的，但该疗法也会出现一些副作用，比如有一位患者在接受该类治疗之后出现了肥胖 [9]。
而Gajewski计划使用的双歧杆菌安全性可能更高一点，因为这种细菌人类已经吃了上千年，而且双歧杆菌能够在婴儿的肠道内出现，虽然随着年龄的增长该类细菌的数量会下降，但至少这种细菌是安全的。
但问题在于目前仍然不清楚单一类型的微生物是否能够使癌症病人产生获益。而如果单一类型的微生物能有效的话，那到底是何种微生物能够起效呢？
Science去年发表的一系列文章中，即使是使用相同的药物，针对相同类型的肿瘤，不同研究中使患者产生获益的微生物种类各不相同。
患者的饮食，样本收集以及数据分析方法都可能会影响实验结果。如果研究人员不能找到产生这种差异的原因的话，他们也很有可能无法解读临床试验的结果。
因此在开始临床试验之前，这三个实验室应该尝试去重复不同实验室的实验结果，找出一些共同的有益微生物。
这大概也是微生物组研究领域的一个常见的问题，很多研究结果经常被证明是不可靠的，或者之后发现问题比先前想的要复杂的多。
Wargo说这个领域需要对样本收集和分析进行标准化，并且在更大的病人群体中对研究结果进行验证。从去年开始，她的实验室已经分析了超过500位接受不同疗法的皮肤癌患者的粪便样本。
短期来看，该领域的研究数量还会增长。肠道内的微生物确实给癌症治疗提供了新的思路，但这些研究能否最终转化为患者的获益现在还是未知数。
参考文献:
1.Science 359, 91–97 (2018).
2. Science 342, 971–976 (2013).
3. Science 342, 967–970 (2013).
4. Cell 168, 707–723 (2017).
5. Science 350, 1079–1084 (2015).
6. Science 350, 1084–1089 (2015).
7. Science 359, 97–103 (2018).
8. Science 359, 104–108 (2018).
9. Open Forum Infect. Dis. 2, ofv004 (2015).
10. Nature 557, 482-484 (2018). (点击原文链接查看此文)
