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药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身及其代谢产物所导致的肝损伤，是最常见和严重的药物不良反应之一。临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应。对于DILI，目前尚缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段，但已成为药物审批失败、增加警示以及撤市的主要原因。
一、DILI的研究进展
1.特异质性DILI的发生机制
少数药物通过直接毒性作用导致肝损伤。此类药物主要通过产生自由基或其他代谢中间产物使细胞膜发生脂质过氧化，从而导致肝细胞损伤。直接毒性有一定规律、常可预测、毒性与剂量呈正比，自暴露于药物到出现肝损伤的潜伏期通常较短，诊断相对较为容易。
多数药物或其代谢产物通过产生特异质反应而导致肝损伤。根据其发生机制又可以分为代谢特异质和过敏特异质2类。代谢特异质DILI与个体的药物代谢酶和转运体的遗传多态性密切相关。肝脏药物代谢三相中任何一相代谢酶的基因发生突变（多态性），酶功能就可能发生改变，可导致中间代谢产物积累，直接或通过免疫等机制导致肝损伤。
过敏特异质DILI也称免疫介导的DILI。通常是药物中间代谢物通过抗原递呈细胞（如树突状细胞）作用，经人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类抗原激活特异性细胞毒性T淋巴细胞从而介导肝细胞损伤；另一途经为中间代谢产物与细胞内蛋白分子结合形成加合物，通过抗原递呈细胞作用并经HLA-Ⅱ类抗原激活B淋巴细胞，使之产生抗加合物抗体，最终经抗体/补体依赖性细胞毒介导肝细胞损伤。特异质性DILI多与剂量无关、不可预测、潜伏期不定，诊断较为困难。
此外，HLA基因多态性、线粒体相关酶遗传多态性、氧化应激、线粒体损伤与炎症、内质网应激、细胞死亡形式和组织修复均与DILI发生和发展相关。
2.诊断DILI的生物标志物
miRNA-122、miRNA-192具有肝脏特异性，敏感性高，对对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）致DILI的早期诊断明显优于ALT；半衰期短，能及时反映肝损伤消退。人细胞角蛋白（CK）18分CK-18全长（CK-18FL）和CK-18片段（CK-18Fr），分别为肝细胞坏死和肝细胞凋亡标志。高迁移率族蛋白B1（HMGB1），在凋亡和坏死细胞中均可释放，在APAP-DILI患者中，血清总HMGB1和高乙酰化HMGB1水平均升高，前者对判断APAP过量摄取后8 h内发生急性肝损伤优于ALT，但依赖质谱分析，难以推广。此外，对线粒体损伤特异性标志物如线粒体DNA及其降解片段、谷氨酸脱氢酶等也有研究。但以上标志物均缺乏特异性。
2013年美国食品药品监督管理局药物评价与研究中心提出DILI的生物标志物应具备如下条件：（1）出现临床表现前能判断可能出现的DILI；（2）提高对已经存在DILI的诊断率；（3）能够区分DILI的轻重程度；（4）能够区分适应性和进展性DILI；（5）能对DILI预后判断提供指导。
模拟肝细胞主要特征的单细胞模型在评估潜在的化学风险方面可能有价值。获得一种各方面特性如同成熟肝细胞的单细胞模型是该领域的追求，在吡咯啶诱导的肝损伤中，血液吡咯-蛋白加合物预测肝窦阻塞综合征［SOS，曾称为肝小静脉闭塞症(VOD)］的发病，阳性预测值为96%，阴性预测值为100%。药物再刺激试验阳性常被认为是诊断DILI的“临床金标准”，但阴性结果不能作为排除DILI的依据。药物再刺激试验通常是非故意性的，临床上只有在药物对原发病的治疗收益超过引起DILI的风险、无更安全的替代药物可用，且患者完全知情同意并具有良好依从性的情况下，可在密切监测肝脏生化指标前提下谨慎进行。
3.重视肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。耐受性是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。深刻理解药物毒性的耐受、适应与易感性将非常有利于DILI的诊断和治疗。
4.DILI的ALT诊断阈值
2011年国际严重不良反应协会将DILI生化学判断标准调整为出现以下任一情况： （1）ALT≥5倍正常值上限（ULN）；（2）ALT≥ 3×ULN，且TBil ≥ 2×ULN；（3）ALP ≥ 2×ULN，特别是伴有5′-NT或GGT升高（以排除骨病）。其目的是区分可自行完全恢复的自限性轻度肝损伤（适应）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等其他病理生理因素引起的ALT轻度升高，同时也有助于避免不必要的停药，对治疗决策更具参考价值。
我国一项回顾性调查表明，临床诊断且符合Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）的ALT＞5×ULN者仅为46.76%，而＜5×ULN者为51.0%。因此还要根据临床、参考RUCAM，用排除法来诊断。提高的阈值对考虑是否停药可能更有意义 。
5.慢性DILI
通常病程超过6个月称为慢性DILI，发生率为8%～19%，在临床上可表现为自身免疫性肝炎样DILI或慢性肝炎、慢性肝内胆汁淤积或胆管消失综合征、代偿期或失代偿期肝硬化。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。DILI慢性化的定义一直存在争议，其原因为对急性DILI患者前瞻性随访很少，回顾性研究未能可靠估算生化异常持续时间，尚需继续深入研究。
疾病的“急性”和“慢性”是一个相对的概念，主要按照疾病的进展速度和病程的持续时间进行区分，同时应结合组织器官的病理学改变特点加以判断。通常，在临床各科疾病中，以长达1年为界来区分疾病的急性和慢性较罕见。诊断“慢性DILI”并不一定意味着肝损伤持续进展，部分病例在1年后仍可出现肝损伤消退，肝酶水平并不总是能反映肝损伤的严重程度或进展程度，必要时应当结合肝活组织检查等其他方法进行判断。
6.DILI的诊断
目前在无特异性诊断标志物的情况下，诊断还主要依靠临床详细的病史和认真的分析及逻辑推理，即明确的用药史（先用药后发病）、肝细胞损伤和（或）胆汁淤积的生化特征、停药后肝损伤减轻（但胆汁淤积型肝损伤可能恢复较慢）、排除其他病因，必要时进行肝活组织检查辅助诊断。值得注意的是，药物所致的肝病可在用药后5～90 d的漫长时间段内出现首发症状。故在临床上对用药期间出现的任何不能用原发病解释的肝生化试验异常，均应考虑DILI，并尽可能立即停药。 国际上DILI的诊断评估量表多采用RUCAM，在1989年首次推出后，1993年修改完善（称为Danan方案）。曾试图有过多种简化和改良评估法，但实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。
当前我国的临床DILI文献中，诊断标准非常混乱，使经验无从比较和推广。应了解诊断量表发展史，统一标准和认识。RUCAM量表的优点是：(1)不受年龄、性别、种族影响，可重复性相对好;（2）参数全面合理客观，半定量构架完整，适合非肝病专业医生；（3）敏感性和特异性分别达86%和89%；（4）阳性、阴性预测值分别为93%和78%；（5）已广泛应用在文献和可能引起肝损伤药物调控决策中。其缺点是相关参数界定较含糊，可信度重复性不够理想（可信度系数仅为0.51），因此不宜作为DILI的唯一诊断工具，要仔细追溯病史。DILI网络内部的一个国际专家小组正致力于修订更适用于临床的修订版RUCAM。
7.DILI的治疗
DILI的基本治疗原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；（4）急性肝衰竭（ALF）/亚急性肝衰竭（SALF）等重症患者必要时可考虑行紧急肝移植。
及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。由于机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍，ALT和AST的暂时性波动很常见，真正进展为严重DILI和ALF的情况相对少见，所以多数情况下仅有血清ALT或AST升高而无症状者，并非立即停药的指征；但一旦出现TBil和（或）INR升高等肝脏明显受损的情况时，应立即停药。
FDA制订了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：（1）ALT或AST＞8×ULN；（2）ALT或AST＞5×ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3×ULN，且伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或)嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。上述停药原则的适用对象为参加药物临床试验的受试者，受试者有严格的入选和排除标准，因此在临床实践中仅供参考。
对于有肝衰竭倾向的DILI患者可应用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗。2014年美国胃肠病学会发表的特异质DILI临床指南，推荐应用NAC治疗早期ALF患者。我国食品药品监督管理局（CFDA）已批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急期肝细胞型或混合型DILI。
肾上腺糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，故应严格掌握治疗适应证，在充分权衡利弊和知情同意的基础上，可试用激素治疗。肝细胞损伤型和混合型DILI炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症相对较轻者，可试用水飞蓟素， 胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸和（或）腺苷蛋氨酸，对于药物所致SOS/VOD，早期应用低分子肝素等抗凝治疗可能有一定效果。但上述药物对DILI的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。
应当指出，基于大样本统计的分析表明，预防性给予保肝药物并未有效预防DILI的发生。因此，在临床实践中应坚持合理用药、减少不必要的药物种类，并在用药过程中注意观察有无肝损伤的临床表现，必要时监测肝脏生化指标，以及时发现并停用引起DILI的药物和给予必要的治疗药物。对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿期肝硬化，应考虑肝移植。
二、我国DILI研究存在的问题和差距
我国DILI研究的存在问题和差距是明显的，基础研究（机制）相当匮乏，如药物基因学的药物代谢酶和HLA相关遗传多态性、氧化应激、线粒体损伤、内质网应激、细胞死亡组织修复和适应性免疫攻击方面几乎都是空白。
在临床方面也有很多空白，如：
（1）乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、NASH和NAFLD患者出现DILI的鉴别及管理；
（2）在临床试验中肿瘤患者、儿童或老年患者、NASH和NAFLD患者等特殊人群的DILI诊断和管理 ；
（3）免疫调节剂治疗引起的免疫相关性肝炎的认识 ；
（4）药物开发过程中疑似DILI的因果关系评估；
（5）现有、新兴DILI生物标志物在药物研发中的应用；
（6）临床试验中非肝细胞性DILI模式的评估；
（7）上市后药物警戒和肝脏安全性评估等。
鉴于慢性乙型、丙型肝炎的可控和可治愈性，DILI已成为临床最常见急性肝损伤的原因。尽管我国学者在这方面做了一些初步工作，但远远不够，临床医生、公众对DILI的重视程度也不够。因此，我们要努力跟上国际研究的步伐，使药物更好地为人类服务。
文章来源：医脉通肝脏科
图片来源：网络
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