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从2017年行业政策的大幅转变，创新已经成为制药行业不可逆转的新风潮，过去还对仿制药抱有坚定理想的企业，也都开始看向仿创结合。虽然现有药物机制和技术有限，但一千家公司就可能有一千种现状和创新之道，如何选择适合自己企业的变革策略？具体到如何选题立项？在科睿唯安第五届中国制药行业大会上，国内大型药企恒瑞医药、丽珠集团研发负责人分享了各自企业的关注点，或许可以值得学习借鉴。
恒瑞医药近些年一直都是制药行业的创新驱动器，抗肿瘤药、手术麻醉类用药、特色输液、造影剂的市场份额在国内市场名列前茅。从仿创到自主创新，恒瑞医药有其自己的研发立项经验和目标，恒瑞医药全球研发总裁张连山博士表示，“基因治疗、细胞治疗，更前沿的一些颠覆性的治疗方式，恒瑞都要有布局。不能只看眼前，要有更长远的打算。”目前恒瑞新药立项主要有以下4个关注点：
恒瑞医药全球研发总裁 张连山博士
关注一：紧跟国际前沿的靶点
1、c-Met ADC：HGF/c-Met信号通路参与多种肿瘤发生、发展。艾伯维开发的ABBV-399是目前临床进展最快的c-Met ADC药物。恒瑞自主开发的c-Met ADC药物SHR-A1403拟用于c-Met高表达实体瘤，在美正在进行临床1期试验，中国预计今年获批临床。
2、ROMK：肾外髓质钾（ROMK）通道是一个对血钾影响较小的新型利尿剂靶点，对中国人受益更大。默克MK-7145是最早进入临床的ROMK小分子抑制剂，目前仍处于临床一期。恒瑞SHR0532临床拟作为利尿剂用于水钠潴留和高血压。国内临床一期已于2018年6月启动。
3、CD47：CD47在肿瘤细胞表面表达量高，而抗CD47抗体可以使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，并协同其他肿瘤靶向抗体增强对肿瘤细胞的吞噬作用。Forty Seven公司CD47单抗Hu5F9-G4联合rituximab用于复发难治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已进入临床1b/2期，恒瑞SHR1603在动物实验研究中显示出更优的效果，该药在国内2018年6月获批临床，临床一期试验即将启动。
4、IL-15：IL-15先后与IL-15Rα和IL-15Rβγ结合而刺激T细胞和NK细胞的增殖，同时不会刺激Treg细胞增殖或诱导活化的T细胞死亡。Altor BioScience公司的ALT-803联合nivolumab治疗非小细胞肺癌已进入IIIb/IV期研究，恒瑞IL-15融合蛋白SHR-1501单药与ALT-803抗肿瘤效果相当，与PD-1单抗联合疗效更加，该药目前已递交IND，预计今年获批临床。
5、LAG3：目前诺华LAG3单抗LAG-525联合PD-1单抗治疗三阴性乳腺癌、晚期实体瘤和血液恶性肿瘤已进入临床二期；再生元REGN3767单药或联合PD-1单抗治疗晚期癌症也已进行临床一期。恒瑞LAG3单抗目前处于临床前开发后期阶段，计划今年递交IND。
关注二：分子设计差异化
1、BTK抑制剂：恒瑞SHR1459属于BTK抑制剂的“me better”，具有激酶选择性强、高效、口服性。
2、JAK1抑制剂：恒瑞SHR0302对JAK1的选择性显示出高于其余在研分子，其口服制剂用于类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病在中国和美国均进入IND阶段，类风湿关节炎适应症在中国已进入临床二期；其皮肤用药治疗银屑病也已在中、美进行IND。
关注三：选择“冷门”靶点
1、MOR激动剂：选择性MOR激动剂比吗啡具有更强的G蛋白偶联效应，可消除阿片类药物治疗的关键障碍，有更高安全性和疗效。恒瑞MOR激动剂SHR8554于2017年4月在美获批临床，2017年9月在国内获批临床，国内临床1期已启动。
2、GnRH受体拮抗剂：选择性GnRH受体小分子拮抗剂可用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等。恒瑞自主研发的GnRH受体小分子拮抗剂SHR7280于2018年5月获批临床，国内1期启动中。
关注四：契合中国特色疾病
1、慢性乙肝：中国作为“乙肝大国”，急需安全有效的药物，临床期待的药物应从源头控制乙肝进展或在终末期降低肝癌死亡率。恒瑞现有多个抗乙肝新靶点药物均在研发阶段。
2、肝癌：大量慢性乙肝感染也导致我国肝癌发病率居高不下。恒瑞阿帕替尼治疗肝癌临床数据已公布在ASCO 2018：阿帕替尼联合PD-1单抗SHR-1210治疗晚期肝癌毒性可控，对经治患者PR率达到54.5%。
丽珠集团近十年来在全球有很多布局，除了化学药、中药以及丽珠单抗以外，也有基因公司，近十年来公司一直在精准医药进行整体布局，重视智能化。智能化本质上有两个要点，一个是大数据，另一个是人工智能。
丽珠集团首席科学家 温弘博士
关注点：精准医疗、智能化
“精准医疗并不同于人们所说的个体化医药，因为个体化医药实际上更侧重于病理表征等信息，而精准医药倾向于基因和大数据。”丽珠集团首席科学家温弘博士介绍。
为什么近些年全球药物开发投入了巨大的资金，但是结果并不让人满意呢？第一，对生物学基因变化、通道机制仍无法特别理解；第二，现有各种药物（如RNA、单抗、小分子等）只能调节不到20%的靶点。当药品疗效比现在市场上所有都好时，副作用就变得很明显；当控制药物副作用时，疗效又不明显，所以一些付出很大代价和努力的新药最终都只能放弃。第三，需要新的给药系统，包括RNA药物在内，如果不解决给药性，临床效果仍无法确定。
但随着技术进步，基因测序费用降低，测序的数据增长非常之快，研究者可以通过统计基因的变异和临床表征的关系预测疾病、开发药物等。同时，伴随诊断的发展也突飞猛进，约19种药品已拥有被批准的、较完整的伴随诊断工具，不仅能够为病人提供更好、更安全的用药方式，对越来越多的新药研发也非常有价值，包括探索可能的副作用。这两种工具都积累了大量的医疗数据。
近几年，基因测序与人工智能已经开始“合作”，第一步把病人的癌症细胞和正常细胞取出，用基因测序的方法区别癌症细胞和正常细胞基因序列的不同；第二步用人工智能的方法进行计算，预测出哪些变异会产生出特别的物质，例如多肽等，则可能会诱导出这种多肽疫苗，使其对癌症具有特异性，其可以为每个病人制造数十种病人特定的疫苗。这样的癌症疫苗正是结合了基因测序的大数据和人工智能方法的产物。
温弘博士认为，过去30年的科技是渐进式的，但是过去一年和未来已经进入了科技大变革的时代。很多企业以及美国FDA都已经开始把各种各样的数据联合起来，中国政府和很多单位也在进行这方面的探索。
从发现靶点到设计优化的药物，从临床前到一期、二期临床，过去需要5-7年，但Celgene转化医学的负责人Robert Plenge认为，在不远的未来这一流程应该可以压缩到一年半以内。
可是也需要客服来自于人工智能的困难。这一技术仍处于刚刚起步的阶段，很大的问题是数据的规范化，数据的收集整理。FDA有很多数据库，其中的副作用报告系统虽然利用率很高，但是数据库不全，存在大量的缺陷，只能作为一个“哨兵”。另外，数据模型也亟待改进。现有多数临床的模型，基本上都是静态模型，而且会设很多边界条件，因此没有自我循环、自我提高的能力。
虽然大数据和人工智能在医药发展方面非常快，但温弘博士指出，大数据和人工智能的布局应该深远，落脚点务实，否则不可避免很多不确定性的因素会阻碍其发展。
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