手动无菌处理技术可实现小批量生产设备完全转换

　　作者：Brendan Fay，IPS - Integrated Project Services，LLC

　　部分无菌加工技巧

　　有许多药物制造的应用，其中小批量常见：专业药物，高价值药物，基因疗法，细胞疗法，复合，过敏提取物等。作为生物技术，对高效无菌填充能力和技术的需求也在增加。工业及其创新疗法的范围从细胞疗法和CRISPR技术扩展。过去，标准供应商设备产品包括自动灌装线，每分钟输出50个或更多容器。然而，当总批量（1,000,100或甚至10个总块）太小而无法证明自动灌装生产线的合理性时，就会出现复杂情况。随着加工需求的变化，许多供应商现在提供加工小批量的设备。

　　自动灌装生产线擅长以高效的方式生产大量优质产品。这种效率和高产量缺乏灵活性和高资本成本。自动灌装生产线上的操作程序由于其大尺寸，复杂的机构和众多的更换部件而具有较长的转换时间。此外还需耗时的生产线清理和清洁以及RABS消毒或隔离器周转，以备下一批生产。

　　设计灌装线的常用经验法则是80％的利用率目标。这考虑了产品填充（PF）和灌装线转换，包括填充后环境监测（EM），生产线清理（LC），机器故障（MB），生产线擦除（LWD），更改格式部件（CFP） ，最后一行擦除（FLWD）和隔离器周转（ITA）。

　　在小批量或低输出情况下，相对于产品填充持续时间的长转换时间将导致机器利用率和填充经济性差，因为机器必须在每个小批量之间进行完全转换。大多数在第1阶段和第2阶段临床试验中使用药物的公司都使用合同制造组织（CMO），并且对其服务收取的费用不成比例。手动无菌处理（MAP）是这些方案的解决方法。

　　尽管运营商在这种方法中发挥了核心作用，但仍必须遵循cGMP。由于生产套件中最可能的产品污染源来自操作员，因此必须尽可能将操作员与操作分开。如果操作员是任何手动无菌过程的核心组成部分，该怎么做？有几种设备选项可以改进无菌技术（下面的图1和图2）。

　　图1：AST容器灌装系统（L），样品瓶密封系统（C）和容器封闭系统（R）

　　图2：Bausch & Stroebel EDM3611灌装机（L）和HV510旋盖机（R）

　　MAP的典型训练操作员吞吐量为1至20 cpm。运营商将使用以下操作序列：

　　由于MAP设备使用很少的格式部件（如果有的话），因此很容易在容器尺寸和类型之间进行更改。该设备可容纳任何尺寸的小瓶，以及药筒，静脉注射袋，注射器，甚至新型发育容器。手动无菌处理还支持使用预灭菌组件，这进一步降低了资金成本和设施占地面积，因为不需要昂贵的组件清洗器和去除热原的加热炉。

　　MAP可以在层流罩（LFH），生物安全柜（BSC）或隔离器内执行，基于应用，产品特性，所需的保护水平和项目成本限制。表1列出了这些密封外壳的应用摘要。

表1：收容箱应用摘要

　　最低建议是使用层流罩进行手动无菌处理操作。需要0.36至0.45 m / s的向下气流速度才能满足欧盟的指导要求，并且必须建立系统以防止GMP填充室内的压力波动影响LFH的处理空间。 LFH主要用于保护产品，这意味着它们的使用仅限于对操作员没有风险的产品。从水平（空气从后向前流动）或垂直（空气从顶部流到底部，优选路径）的空气供应的流动路径LFH将操作者和环境暴露给产品。来自LFH的气流禁止在需要产品隔离时使用。

　　“BSC旨在在遵循适当的实践和程序时提供人员，环境和产品保护。”随着BSC的分类增加，对操作员，产品和环境的控制和保护水平也会提高。根据分类，BSC遏制范围可以从下拉窗扇（I类）到气密外壳（III类）。 LFH和BSC之间的另一个区别是气流路径。 BSC通过HEPA过滤器从房间吸入空气并进入机柜的处理空间。没有空气从操作员的方向离开机柜。排出的空气经过HEPA过滤，可以再循环到室内或从建筑物中导出（用于强效，有毒或溶剂型材料）。

　　为了进一步增强手动无菌灌装操作的无菌保证，封闭式生物安全柜（BSC III级）或模块化VHP隔离器是更先进的设备选择。这些选项可确保操作员隔离，因为该过程将在通过手套端口进入的密封腔室内进行。模块化VHP隔离器（如SKANFOG®PURE）更进一步，为批次之间的操作室提供经过验证的净化循环。在LFH，BSC或隔离器内部实施连续颗粒监测将在环境受到损害且产品因空气质量无法预料的恶化而面临污染风险时发出警告。

　　由于外壳的刚性和运动限制，隔离器对于大多数加工可能是禁止的。但是，隔离器可以最大限度地降低加工产品的整体风险，并最大限度地保护操作员。隔离器的设计允许放置在较低区域分类（C级或D级），而LFH和I级BSC需要B级房间背景。

图3：带有灌装和封盖设备的层流罩或生物安全柜“模块”

　　这种设备有一些与设施有关的问题。 LFH或BSC内的填充和容器封闭设备创建了一个多功能的“模块”（上图3）。该模块允许多个LFH或BSC位于单个填充套件中（图4，下方）。

　　PDA技术报告：手动无菌过程的推荐实践中介绍了手动无菌处理的推荐总体操作方法和技术。一个重要的操作技术是确保“主要操作员在A级环境中执行关键的无菌操作，并且辅助操作员协助引入/移除A级环境中的物品以确保主要操作员的手保持在任何时候都是甲级环境。这种安排可以防止操作员的手套/有双手反复离开和重新进入甲级空间，这会增加污染的风险。 III类BSC或隔离器不涉及这样的处理问题，因为它们是气密的并且通过手套端口进行操作。

图4：手动无菌处理平面图（L）和填充套件（R）的示例

　　一旦容器加盖或关闭，就可以放松操作和环境要求。在准备用于检查，贴标签，包装和运输的容器时，这允许不太严格的程序。自动检测机器与自动灌装机的原因大致相同：资本成本高，利用率低。有两种潜在的检查选项：手动和半自动（图5，下图）。一个在另一个上的选择最终归结为所需的吞吐量。

　　图5：博世MIH-LX手动检查台（L）和Seidenader V90半自动检测机（R）

　　在权衡运营和产品约束时，即批量大小，集装箱吞吐量，单位成本，设备利用率，设施占地面积和每平方英尺成本，重要的是要考虑所有可用的选项，以便为其提供最有效的处理方法。产品制造商，重要的是，为患者提供最优质的产品。许多人可能会认为手动无菌处理是最后的手段，但在某些情况下，它可能是最好的方法。