中药量效关系指中药(包括单味中药和复方中药)的用量与其作用于生物体时所产生的效应间的关系｡中药量效关系是一个重要的科学问题,是中医药学科最为基本的,也是最具特殊性的科学问题之一｡
中药量效关系研究意义
1.1保证和提高中药临床疗效
深入开展中药量效关系研究有助于提高中药临床疗效｡目前对于大部分中药的量效关系研究不明确,由于每种药物都有不同的适应症,对于每种适应症的有效量范围及最佳疗效用量不甚明了｡这种状况不仅直接影响中药临床应用的疗效,也限制了对历代医家有效临床经验的挖掘与继承｡古代医药文献仅记载了药物作用,如《神农本草经》记载,人参“补五脏,安精神,定魂魄,止惊悸,除邪气,明目,开心益智｡”柴胡“主心腹,去肠胃中结气,饮食积聚,寒热邪气,推陈致新｡”虽然现在研究确定了人参､柴胡的临床常用量范围,但是不能说人参､柴胡的常用量范围就是其有效量范围｡大量药物的某种作用起效量尚不明确,如青蒿治疗疟疾,而大多方书､药书记载青蒿治疟的有效量范围并不正确｡《药典》记载青蒿的功能主治之一为“疟疾寒热”,用量为6~9g,该用量范围实际是无效的｡《肘后备急方》记载疟疾的治疗方法,以“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之｡”此处所用当为鲜青蒿,“一握”量当不少于500g,此剂量才是青蒿治疗疟疾的有效用量｡再如益母草治疗高血压,按照当代医家朱良春老师的经验,其用量必须达到60g以上方能起效｡又如白术治腰痛,当今白术的常用量范围仅为6~12g｡清·陈士铎《本草新编》曰:“如人腰疼也,用白术二､三两水煎服,一剂而疼减半,再剂而痛如失矣｡”清代一两约合37.5g,二､三两即75.0~112.5g,此剂量的白术治疗腰痛才能有效,可见多数情况下,使用白术治腰痛可能没有用到最合适的剂量｡古人评价经方“效如桴鼓”“效如影响”,而也有人认为“古方今病不相能也”,之所以出现如此评价,或许是因为剂量应用有别｡虽用其药,但未用其量,是以无效｡笔者主张古籍所载药物功效多数是可靠的,即“古人不我诬也”｡如果没有掌握药物的有效量范围,或对古代文献记载的药物功能产生怀疑,则是不妥的｡
许多中药专著记载的药物功能主治,通常有数种或十余种,甚者超过二十种,但是却只笼统地给出一个相对狭小的用量范围,各种功能主治不加以区别,反映出对药物的有效量范围尚未准确认识｡
1.2确保中药应用安全
开展中药量效关系研究对于临床安全用药也有突出的意义｡长期以来,大多数中药的有效量范围,特别是针对具体主治病症的有效量范围不甚清楚;不少中药的用量与毒性间关系也不甚明确｡以细辛为例,依据传统“细辛不过钱”所制定的细辛常用量范围是1~3g,临床应用时通常不超过此用量｡1~3g肯定是在细辛的安全用量范围内,然而细辛的安全用量范围不止1~3g,很少有实验研究或者临床研究提供细辛安全用量范围的明确数据,类似的例子还有很多｡中药一般都是复方应用,即二种及二种以上中药联合应用,因此药物用量与药物不良反应之间的关系不是十分清楚｡近年来中医药科学家对“十八反”“十九畏”的传统认识进行了较为深入的研究｡笔者认为必须考虑药物用量因素,如半夏､附子相反,是在哪种用量比例下出现“相反”反应,半夏能否导致附子的最小毒性反应剂量降低,附子能否导致半夏的最小毒性反应剂量降低;甘草､海藻相反,是在哪种用量比例下出现“相反”反应,是否在常用量范围内并无“相反”反应,而只有当海藻或者甘草达到某个特别大的用量时“相反”反应才会出现?只有深入研究中药用量及其不良反应之间的关系,包括量毒关系,既明确中药的有效量范围,又明确中药的不良反应剂量范围,中医临床用药剂量的把握才有可能做到合理和精准,才能保证安全用药｡
另外,对中药用量的规定似乎只是为了保证用药安全,而没有重视药物功能,如《药典》载附子用量范围为3~15g,该用量范围似乎应该理解为安全用量范围,而不宜理解为有效用量范围｡对于一种中药的用量,不应只注重保证其用药安全,而不注重有效性,或者不同时注重安全性和有效性｡
1.3避免中药无效应用
开展中药量效关系研究有助于帮助避免中药无效应用,具有显著的药物经济学意义｡长期以来,在中医临床上,甚至在中成药生产过程中,中药材的浪费是一个必须重视的问题｡既存在“有意识浪费”,更多的是“无意识浪费”｡所谓有意识浪费,指是在明知不需要应用某种或某些中药时,仍然为了某种目的应用;所谓无意识浪费,指认为应该应用某种或某些中药,但其实那种或那些中药根本未起到任何作用｡由于多种原因的影响,当今我国中药临床无效用药问题十分严重｡医生在开具处方时,可能会误以为所有开进处方的中药都会按照其意愿发挥作用,而事实上处方中的某些中药是不起作用的｡其中一个重要的原因就是一些开进处方的中药并没有达到有效用量｡一个处方就是一个药物团队;一个处方药物团队中可能存在无为､无效成员｡中医药科学研究常对复方药物进行逐一评价和筛选,从而确定哪些药物起作用,哪些药物不起作用,从而发现无为､无效药物,避免药物浪费｡药物浪费不仅会带来科学问题和人体健康问题,而且会带来人类生存环境问题､经济问题乃至社会问题,自然资源的无效利用会导致自然环境被破坏｡就疾病治疗而言,药物无效或许还只是较小的损失,但如果无效应用带来身体损害,即为更加严重的问题了｡
只有对中药进行量效研究,才能评价处方里的药物是不是无效用药｡
1.4促进中医药学科发展和进步
开展量效关系研究有利于中医科学的发展和进步,而且有助于培养中医药临床､科研和教学人员的科学态度和科学精神｡长期以来,临床中药处方药味用量的随意性很大,处方药味多寡的随意性很强,似乎多一点用量或多一味药物并无不可,少一点用量或少一味药物亦无不可｡一个中药处方就是一个药物团队,对于其中滥竽充数者,临床医生在一般情况下难以甄别｡不加甄别,无视之,默许之,久而久之,可能导致一些中医药专业人员严谨科学态度的缺失｡
中药量效关系的特殊性及其核心科学问题
2.1特殊性
中药量效关系的特殊性主要在于其反映出的是复杂巨系统的量效关系｡由于化学药物的成分单一,定量明确,主治病症相对简单,所以其量效关系以及量毒关系比较容易明确,通常在正式投入临床应用之前就已经完成研究｡中药量效关系复杂,任何一味中药都是大量成分的组合,各种成分的定性､定量可能不十分明确｡已知的药物成分不一定是药物的功效成分;含量较大的药物成分也不一定是药物的功效成分｡另外,一味中药主治多种病症,而对不同病症起主要治疗作用的成分可能也不同｡如人参皂苷Rg1能够影响人的认知功能;人参皂苷Rb1可对抗紫外线辐照后皮肤细胞的氧化损伤,促进胶原合成和抑制基质金属蛋白酶的表达,起到对皮肤的光保护作用｡单味中药的成分及其功能十分复杂,中药的复方应用又使中药量效关系的复杂性呈几何级数增长｡正因为如此,中药量效关系,特别是复方中药的量效关系极其复杂｡
2.2核心科学问题
中药量效关系的基本科学问题首先是每味临床基本药物针对各种主要适应症的量效关系曲线｡比如麻黄的发汗､平喘和利尿消肿的量效曲线,附子的抗炎止痛､强心升压的量效关系曲线,半夏的止吐､化痰､胃动力作用的量效关系曲线｡目前这方面的研究成果不多,几乎所有中药的量效关系都比较模糊､不精确､不全面｡可见,《药典》给出的每一味中药的用量范围,既不是有效用量范围,也不是安全用量范围,而是一般情况下的常用量范围｡
2.3核心科学问题
2.3.1复方君药药效受不同用量配伍药物的影响:中医临床几乎全部应用复方中药,而不是单味中药,主要目的有4个:一是增效,即增强君药的治疗功能,“主病谓之君,佐君为之臣”;二是减毒,即减少君药的不良反应和毒性反应;三是创造新功能,即通过将二种以上药物配伍应用,创造出单独用药时并不具有的功能;四是兼治,即治疗君药所不能治疗的合并病症,所应用的药物可以被视为在同一个处方中的另一个药方,或者说另一个药物团队｡因此在进行复方中药量效关系研究时,可以将药方按功效分解为若干团队,重点研究君药的量效曲线,以及臣药用量､佐药用量对君药量效曲线的影响｡
以麻黄汤为例:麻黄汤主治寒邪凝闭于表的伤寒病症,君药是麻黄,其功能是发汗散寒｡在研究麻黄汤量效关系时,首先必须确定麻黄的发汗散寒量效曲线,最小有效量是多少,最大安全用量是多少,常用量范围是多少;然后研究不同用量桂枝､杏仁和甘草对麻黄发汗散寒功能量效曲线的影响｡桂枝辛温发散,能够加强麻黄的发汗散寒功能,所以配伍桂枝以后,麻黄的量效曲线应该上抬｡当进一步加入了杏仁以后,由于杏仁具有宣肺发散功能,能够加强麻黄的发散之力,所以麻黄的量效曲线在桂枝､杏仁的增进作用下将进一步上抬｡甘草味甘性缓,对麻黄的发汗散寒功能有一定的制约,所以如果麻黄配伍甘草,麻黄的发汗散寒量效曲线将出现一定程度的下移｡桂枝､杏仁和甘草三味药物对麻黄发散作用的影响都将各有一条由不同用量产生不同影响强度的量效曲线｡四味药相互作用,麻黄的药力有增有减,所以麻黄汤全方的量效曲线可能会略低于麻桂杏三物合用的功能｡见图1｡
2.3.2不同用量中药作用于不同反应性人体时的药效差异:中医学对人体生命现象包括疾病的认识,对健康状况的干预,包括对疾病的治疗,都有一个鲜明的特色,即重视人体的个体差异｡阴阳､寒热､虚实不同的个体对药物的反应性(responsivity)不同｡人体反应性是构成中医病证的重要的和基本的因素,不同反应性的人体呈现不同类型的病证｡中药对不同性质病证的量效曲线是不同的｡不考虑病证性质的量效关系研究是片面的､不真实的,其科学性是经不住推敲的｡例如对黄连降糖､降脂功能量效关系的研究只能以实热性病证为作用对象;黄芪抗感染功能只有在针对正虚气弱感染病证时才显现量效关系｡干姜附子汤(附子､干姜)和黄连阿胶汤(黄芩､黄连等)对阳虚性或阳热性失眠烦躁的镇静安神功能的量效曲线是不同的｡生姜半夏对于寒性呕吐能够走出一条很好的降逆和胃曲线,但其对于热性呕吐就不能呈现良好的量效关系｡所以中药量效研究必须把人体反应性因素作为一个重要研究内容,只有这样才能凸显中医药的临床优点乃至中医药学的学科优点｡
中药量效关系核心科学问题的研究思路
3.1研究难度
中药量效关系研究难点很多,难度很大｡中药量效研究之所以进步较缓,其原因可能在于此｡药材质量参差不齐,含量多少不一｡目前临床上使用的中药药量还只能是按药材重量计算,或者对中药提取物颗粒剂的计量｡中药材的成分含量在贮藏过程中会出现变化,中药制剂的含量受制剂过程的影响｡中药成分十分复杂,且即便已经认识到的成分,每味中药都含有几十种,甚至百种以上,所以每味中药都是一个复杂的系统,而由几味､十几味甚至几十味中药组成的复方就形成了更加复杂的巨系统｡另外,中药效果评价也有不小的难度｡中医药学对中药功能主治的认识采用的是传统方法和标准,中医药学对中药功能主治的评价多基于症状,或基于身体整体病变状态,比如黄芪补气,主治气虚证;当归养血,主治血虚证;半夏化痰,主治湿痰;川芎治疗头痛等｡传统评价方法的定量指标少,定性指标带有不少的模糊性｡
3.2具体思路
开展中药量效关系核心科学问题研究,必须做好几项主要的基础性工作,如常用基本中药主要功能成分的定性定量研究,制剂对常用基本中药功能成分含量的影响,常用基本中药重要主治病症的量效曲线研究,如丹参治疗缺血性心脏病､黄连治疗糖尿病､甘草治疗支气管哮喘､枣仁治疗失眠的量效曲线等｡中药量效关系研究的工作量很大,所以前期只能选取临床最常用且最重要的基本中药,针对最重要的主治病症进行研究,不宜把研究面铺得太宽､太广｡
在完成基础性研究工作之后,即可进入复方量效关系研究｡中药复方量效关系研究最好选择由3~5味药物组成的小复方为代表进行研究｡以麻杏石甘汤为例:麻杏石甘汤主治邪热壅肺喘证｡传统认为本方的君药为麻黄,亦有观点认为本方的君药为杏仁,二药的功能皆为理肺平喘｡而笔者参与的“973”项目所完成的一项实验研究显示,本方对治喘贡献度最大的药味非麻黄及杏仁,而是甘草｡若以此为准,则本方的君药似乎应该更新为甘草｡这项研究结果提示对传统观点应该参考,不宜固守,应该加以研究,重新认识｡所以,对麻杏石甘汤理肺平喘功能量效关系研究的第一步是确定君药｡确定君药的标准有二,一是“力大者为君”,然按照中国传统,为君者当“德才兼备”,所以君药不仅要求作用强度最大,而且要求不良反应最小,此为德,是君药的第二条标准｡按照此标准,参考传统文献,结合现代实验研究和临床研究结果,确定君药,在此暂以麻黄为君｡研究工作的第一步是描绘麻黄宣肺平喘量效曲线(A),然后进一步研究不同用量杏仁､石膏和甘草对麻黄宣肺平喘功能量效曲线的影响｡根据传统认识,杏仁能加强麻黄的平喘作用,所以加入杏仁后,麻黄的宣肺平喘曲线将出现上抬(B)｡生石膏清热宣肺,亦能加强麻黄的平喘效力,所以加入生石膏后,麻黄的宣肺平喘曲线将进一步上抬(C)｡甘草虽然味甘性缓,但甘草有缓急平喘之功,所以甘草不仅不会制约麻黄平喘的功能,相反却可加强麻黄的平喘功能,所以麻黄配伍甘草后,其平喘量效曲线进一步升高(D)｡杏仁､生石膏和甘草三味药物对麻黄平喘功能的影响都将分别随着不同的用量而产生不同的影响强度,进而形成新的量效曲线｡见图2｡
在对单味中药用量范围(包括最小起效量､最大有效用量)进行探索,绘制其量效曲线时,既要注意参考主流医生的常用量,更要留心参考非主流医生的特别用量,往往正是那些非主流医生的临床经验更有价值｡笔者既往研究通过对经方常用50味中药(TOP50)在自张仲景至今约2000年时间里的临床用量情况进行了全面的文献研究,确定了其用量范围,参考价值很大｡
对中药量效关系第二个核心科学问题的研究应该建立在上述研究的基础之上｡每个个体的生物反应性都有其特殊性,对中药量效关系的影响很大｡寒热虚实,不仅不会呈现正常的量效关系,而且其结果有可能正好相反｡这方面的研究应该采用现代科学技术和方法,特别是基因组学､代谢组学技术和方法,以中医阴阳､寒热､虚实以及脏腑为纲领,确定人体反应性类型,然后在此基础上深入研究中药量效关系｡
版权声明：本文来源于《北京中医药》 , 2016 ,36 (6)
