欧狄沃(Opdivo)之后，它们“纷至沓来”

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近日，百时美施贵宝（BMS）公布了其在中国上市的PD-1药物——欧狄沃(Opdivo)的建议零售价。其中，100mg/10ml规格为9260元；40mg/4ml规格为4591元。据估算，患者月使用费用3.7万元左右，年使用费用约44.4万元。一时间，PD-1药物再次成为舆论关注的焦点。

Opdivo是全球首款上市的PD-1单抗药物，其在2014年7月份获日本PMDA批准上市，此后于2014年12月份获FDA批准。2018年6月，CFDA批准Opdivo的进口注册申请，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺（NSCLC）成人患者。

作为我国批准的首个以PD-1为靶点的单抗药物，Opdivo开启了中国进入PD-1/PDL-1单抗时代的序幕。紧接着，Keytruda成为第二个在中国上市的PD-1单抗。2018年7月25日，默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）获CFDA批准上市用于治疗发生疾病进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。

目前，全球共有5款PD-1/PD-L1单抗上市。默沙东的Keytruda是最先获FDA批准的PD-1单抗药物，之后罗氏、阿斯利康及辉瑞分别推出了他们相应的PD-L1单抗，加入PD-1市场的竞争格局。如表1所示。据统计，5款PD-1/PD-L1单抗总销售额超过80亿美元。其中默沙东的Keytruda、百时美施贵宝和小野制药联合开发的Opvido由于上市较早获批适应症多，销售额上占据领先优势。

表1 全球上市的PD-1/PD-L1单抗（截止2018年8月）

短短半年内，两大主流PD-1药物先后登陆中国，显示了中国医药市场对外开放的决心。一方面，我国人口基数大，癌症患者绝对人数较多，对于抗癌药有巨大的临床需求。另一方面，中国本土PD-1/PDL-1单抗研发企业日臻成熟，开放的国际大环境有助于增强合作、提升创新。可以预见，另外3个PD-L1单抗进入中国的时间应该不会等太久。

目前已有超过20个国产PD-1/L1单抗向监管部门提交了临床或注册申请。国内企业在PD-1/PD-L1方面的研发投入热情很高，国内仅进入II/III期临床的就有十多家，竞争态势比较激烈。今年4月，恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗注射液、信达生物的信迪利单抗注射液——三大国产PD-1抗体药物被列入CDE优先审评名单。除此以外，百济神州、嘉和生物、誉衡药业、复宏汉霖、科伦药业等国内企业的PD-1项目也分别处于不同的开发阶段。如表2所示。

如果说进口单抗是开启中国PD-1治疗的序幕，那么国产PD-1抑制剂则可能真正实现免疫治疗惠及大部分国内患者。

表2  国产PD-1抗体药物CDE申请

PD-1/PDL-1靶点，是近年来全球最热门的肿瘤药物研发方向之一。PD-1/PD-L1免疫疗法可通过阻断PD-1/PD-L信号通路，重新激活免疫细胞对肿瘤的免疫应答反应，从而达到抗肿瘤的效果。PD-1/PD-L1 免疫疗法具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。前段时间，BMS更新了其重磅研究成果：经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤5年生存率从12%提高到了34.2%、肾癌5年生存率从15%提高到了27.7%，非小细胞肺癌5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据标志着肿瘤治疗史上重大进展。

从2014年7月到现在，PD-1抗体药物已经在日本、美国、欧盟、澳大利亚和中国香港等全球60多个国家和地区上市。现在中国患者也有机会加入这一行列，无疑是一重大利好。但我们也应该看到，绝大多数PD-1抗体药物价格高昂，年度治疗费用高达数百万元，这严重制约着PD-1抗体药物的可及性。在中国，欧狄沃的年度治疗费用约45万，这个价格可能考虑到市场占有率、医保报销等因素。此外，国产的PD-1产品也即将上市，这也会欧狄沃对定价及市场构成影响。药企、政府以及第三方机构之间应加强沟通，通过多元化的举措提高PD-1新药在中国的可及性。

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