肿瘤细胞具有鲜明的表观基因组学特征，从而导致肿瘤促进转录因子，如Myc过量表达等。但是由于转录因子缺乏可以很容易地用药物来靶向的结构，所以是非常具有挑战性的治疗靶点。BET蛋白家族是BRD蛋白家族中的第二类，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET蛋白含有两个在序列上高度保守的分别处于N端和C端的BRD结构域。研究显示，BET蛋白与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合，从而控制了C-Myc、PIM1和BCL2等促生长、抗凋亡靶基因的转录。近年来，Pfizer和GSK等大型制药公司均投入了大量精力开发BET家族的小分子抑制剂。截止目前，已有13个[1]针对BET靶点的小分子抑制剂用于肿瘤等疾病的临床研究。但目前的小分子抑制剂结构类型仍较单一，也未有药物上市。因此，发展新颖结构的BET抑制剂显得尤为迫切。
图1 BRD蛋白家族
BET蛋白的致病性：
人类的许多疾病的发生都与BET蛋白有着密切的关系，例如，淋巴细胞诱导的B细胞淋巴瘤中BRD2出现过度表达、BRD3/BRD4的BRD编码区与NUT基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因导致中线癌发病等。
研究发现，在造血系统肿瘤包括AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合可以抑制MYC的表达等。因此，BET蛋白家族在抗炎和抗肿瘤方面的潜在价值，引起了科研机构和各大制药公司的极大关注。
BET抑制剂的发展现状
BET蛋白质是重要表观遗传的“读者”,发挥关键的基因转录的调控，是治疗癌症和其他人类疾病的新靶点。近年来，在图2所示的具有代表性的化合物中，已经开发出了大量的有效的、特定的小分子的BET抑制剂。
图2 在研的小分子BET抑制剂
目前化合物3[2]、4[3]、5[4]、6[5]和7[6]正在进行一期和二期临床试验，以治疗血液学恶性肿瘤和实体肿瘤。
化合物8已被测试为治疗II型糖尿病和慢性肾衰竭的新疗法。最近报道的化合物3和5的早期临床数据也为小分子BET抑制剂可能有治疗多种形式的人类癌症的潜力提供了证据。
BET抑制剂的最新进展
图3 具有选择性和口服活性的BET抑制剂
Yujun Zhao等在最近发表于J.Med.Chem的文章[7]中设计并合成了一系列9 h-pyrimido -(4、5 b)indole-containing化合物其中,化合物CF53 具有良好的口服药代动力学特性，在三阴性乳腺癌和小鼠急性白血病异种移植模型中均具有显著的抗肿瘤活性。并用BRD4 BD1蛋白和CF53进行共晶结构的测定，确认了CF53是对溴域具有高选择性的BET抑制剂。这些数据说明了CF53作为一种有效的、选择性的、口服活性的BET抑制剂，值得进一步的评价，以促进临床前期的发展。
图4 GSK340
BET溴域抑制是一种潜在的治疗多种癌症和免疫炎性疾病的方法，但很少有关于抑制剂在BET家族中显示选择性的报道。Robert P. Law等人发表的文献[8]筛选确定了一系列四氢喹恶啉，对BET家族的第二个溴域(BD2)具有选择性。通过结构导向的模板优化提高了效力、选择性和物理化学性质，最终得到了具有BD2选择性的有效BET抑制剂(GSK340)。
BRD家族普遍存在于人体重要蛋白质中，与人类多种疾病的发生密切相关。目前，以BET蛋白为靶标，进行肿瘤、炎症、心血管等疾病的研究，寻找选择性更好、生物活性更优、安全性更高的小分子抑制剂迫在眉睫。相信在不久的将来，BET抑制剂可以为肿瘤患者带来福音。
参考文献：
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