近日，Loxo Oncology公司宣布美国FDA已授予选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂LOXO-292治疗既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案以及需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者的突破性药物资格（BTD）*。
值得一提的是，这是LOXO-292获得的第3个BTD。此前，FDA于今年9月已授予LOXO-292治疗两种类型癌症的BTD，具体为：
接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；
既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者。
FDA授予LOXO-292治疗三种类型癌症的BTD，均基于一项正在开展的全球性I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。该研究是一项开放标签、多中心研究，在晚期实体瘤患者中开展，包括RET融合阳性实体瘤、MTC及其他携带RET激活的肿瘤。该研究包括两部分：I期（剂量递增）和II期（剂量扩展）。
今年6月初公布的I期研究数据显示：截止4月2日，共计82例患者被纳入8个剂量递增队列，其中许多患者除已接受多激酶抑制剂（MKI）治疗外，还有46%的患者曾接受过化疗、24%的患者曾接受过免疫治疗（NSCLC患者中占47%）。数据显示，LOXO-292在RET融合阳性肿瘤患者中的总缓解率（ORR）为77%，其中NSCLC中为77%，其他肿瘤中为78%；在RET突变MTC患者中的ORR为45%，在无已知激活RET改变的患者中的ORR为0%。
9月底，Loxo公布了肺癌队列的更新数据。自2018年ASCO之后，对38例RET融合阳性NSCLC患者进行了额外3.5个月的随访，其中包括8例最近入组的患者。数据显示，中位随访9.5个月，对LOXO-292治疗表现出应答的RET融合阳性NSCLC患者中有96%（n=25/26）仍在接受治疗。纳入最近入组的8例患者之后，RET融合阳性NSCLC患者中确认的ORR为68%。
10月初，Loxo公布了RET突变MTC队列及RET融合阳性甲状腺癌队列的更新数据。自2018年ASCO之后，对38例RET突变MTC患者和RET融合阳性甲状腺癌患者进行了额外3.5个月的随访，其中包括9例最近入组的患者。数据显示，中位随访8.4个月，对LOXO-292治疗表现出应答的RET突变MTC患者中有94%（n=16/17）仍在接受治疗；中位随访8.5个月，对LOXO-292治疗表现出应答的RET融合阳性甲状腺癌患者中有100%（n=7/7）仍在接受治疗。纳入最近入组的9例患者之后，RET突变MTC患者中的ORR为59%（确认的ORR为56%）、RET融合阳性甲状腺癌患者中确认的ORR为78%。
LOXO-292是一种强效、口服、高度选择性RET激酶抑制剂。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2%的NSCLC、10%-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的MTC中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。LOXO-292旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制。目前，LOXO-292正处于I/II期临床研究，用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。
Loxo公司在研管线（来自Loxo Oncology官网）
除LOXO-292外，Loxo还有多个靶向药物处于临床开发，包括：larotrectinib，与拜耳合作开发，这是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，处于II期临床开发，用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤；LOXO-195，与拜耳合作开发，这是一种新一代TRK抑制剂，用于克服潜在的获得性耐药；LOXO-305，这是一种可逆性BTK抑制剂，处于临床前开发，治疗B细胞癌；FGFR项目，处于临床前开发，治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）存在异常改变的癌症。（新浪医药编译/newborn）
参考来源：
1、Loxo Oncology Announces Receipt of Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration for LOXO-292 for the Treatment of RET Fusion-Positive Thyroid Cancer
2、https://www.loxooncology.com/pipeline
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