在中药类专利授权出现断崖式下降的当前，如何做好经典名方中药制剂知识产权保护，是经典名方研发者必须考虑的问题，为此，邀请专家进行专题研讨。
“桂枝茯苓丸”是“医圣”张仲景的妇科良方,载于《金匮要略》,由桂枝､茯苓､丹皮(去心)､桃仁和芍药各等分制成,治疗瘀阻胞宫症｡江苏康缘药业股份有限公司(以下简称康缘药业)和天津药物研究所合作研发的桂枝茯苓胶囊,即是在古方“桂枝茯苓丸”的基础上经过生产工艺和质量控制方法的改进而获得的中成药｡1995年获得新药证书在我国上市｡1999年申报了美国FDA认证,2013年正式展开Ⅲ期临床试验｡
康缘药业桂枝茯苓制剂的专利布局
从2001年开始,陆续在中国和美国申请了多个基础专利,保护产品､制备方法和用途(CN01815449A､WO2000CN00273､US20010951070A､CN200510072287A)｡之后不断拓展,在新工艺､新剂型､新用途以及检测方法领域持续创新,不断提出新的研究成果和改进方案｡在工艺和制剂方面,引入多功能提取罐提取､三效浓缩､真空低温干燥等新的生产工艺,通过调整提取方法,控制投药量提高丹皮酚等活性成分的含量(CN200310116836A､CN2006101111342A)｡用CO2超临界提取肉桂油,并用β环糊精包合,制得精制的桂枝茯苓制剂,在提高治疗效果的同时减少服用量到原来的三分之一(CN200410041212A)｡在一些专利中,还尝试通过指纹图谱特征对产品进行限定(美国临时申请60/829945,WO2007IB04483)｡近几年,陆续研究开发了从桂枝､苦杏仁､白芍等原料药中提取活性成分的方法(CN201510830810A､CN201510173054A､CN201610673500A)｡2016年,还开发出一种基于转篮法检测其中活性成分溶出度的方法(CN201610587713A),优化对桂枝茯苓胶囊的溶出度的分析方法,提高检测结果的准确性和可重复性｡桂枝茯苓制剂在国内是临床治疗妇科血瘀证相关疾病的首选用药｡除了在基础专利中涉及的治疗妇科血瘀症､盆腔炎､痛经､乳腺增生以及前列腺增生等治疗用途之外,在后续专利中,特别是在美国还申请了一系列专利,用于保护“桂枝茯苓丸”治疗原发性痛经､子宫内膜脱落､慢性盆腔炎､子宫肌瘤､慢性盆腔炎､月经不调等等一系列妇科疾病的治疗方法(US20030403187A､US20060389441A､US20090581466A)｡从2003年至今,连续申请了一系列检测方法相关专利,运用薄层色谱法(TLC)､气相色谱法(GC)､高效液相色谱法(HPLC)､近红外光谱法(NIR)､毛细管色谱柱(HP5)等现代分析技术和检测技术,对中间体､软材､成品中丹皮酚､桂皮醛､茯苓酸､芍药苷､多糖､苦杏仁苷､三萜类成分等相关质控成分进行检测和控制(CN200410000136A､US20030403187A､US20060389441A等)｡
从康缘药业关于桂枝茯苓制剂的专利布局可以发现,公司对于该中药复方的研发思路主要集中于以下两点｡一是扩展治疗用途,同时,对治疗的西医的“病”和中医的“证”进行研究｡桂枝茯苓制剂在国内是临床治疗妇科血瘀证相关疾病的首选用药｡妇科疾病是中医治疗的优势疾病,尤其对于内分泌紊乱引起的疾病,如痛经､子宫肌瘤､子宫内膜异位等,西医对这些疾病多采用激素或手术治疗,容易产生肥胖､多毛､骨质疏松等副作用｡因此,桂枝茯苓制剂在向美国FDA申报时锁定原发性痛经单一适应症进行的申请,以弥补现代临床医学以非甾体抗炎药和激素治疗原发性痛经的不足｡因此,在美国申请了一系列的治疗方法的专利,不仅涉及例如原发性痛经､子宫内膜脱落､慢性盆腔炎､子宫肌瘤､慢性盆腔炎等西医的疾病,也涉及例如妇科血瘀证､月经不调等中医的病症｡
二是运用过程分析技术等现代科学技术,从其药效物质基础及其基础化学成分的阐明着手,建立了从原药材､中间体至成品的生产全过程质量控制标准｡康缘药业以桂枝茯苓制剂的成药､活性成分及其组合为对象,进一步阐明各活性成分的药效作用强度､量效关系和协同综合作用,得到成药内的主要活性成分:桂皮醛､肉桂醛､茯苓酸､没食子酸､苦杏仁苷､芍药苷､苯甲酰芍药苷､丹皮酚和苯甲酸等,作为候选质控成分｡而后,采用化学追踪和药代动力学研究方法,研究候选质控成分在“药材—中间体—成品—体内”全过程的转移规律,确证了候选质控成分作为质量控制质标的可行性,也验证了工艺的稳定性｡在中药制药中,药材产地､采收期､加工方法等均会影响药材的质量｡为此,康缘药业建立了桂枝茯苓处方五味药材的规范化种植规范(SOP)和种植基地;建立了处方药材的指纹图谱,对原药材中与功效相关成分进行含量测定,规定了含量范围;参照中国药典及USP34建立了五味药材中有害物质,例如重金属､农药残留､砷盐､黄曲霉素等的检测方法及限量标准｡综合这些标准研究,康缘药业在桂枝茯苓制剂的生产全过程中设置了质量监控项目和标准操作规程,形成符合国际规范要求的质量标准体系｡
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本文转自《中国发明与专利》, 2017 , 14 (10)节选。版权归属原始权利人，本平台非商业用途。文中观点仅代表作者本人，不代表本平台立场。本文由“中国现代中药”编校发布，转载请标明来源。
作者：程诚，尹婷
新媒体编辑：周鹭
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