2018年对于创新药无疑是非常热闹的一年，根据FDA及国家药监局（NMPA）数据，2018年美国及中国国内分别批准了59个和51个创新药物（含新分子实体、新生物制品和创新中药）。59个新药获批使得2018年成为了FDA批准新药上市数量最高的一年，较2017年增加14个。而在国内，51个新药获批也比2017年（批准20个新药）增加超过1倍，是药审改革以来新药获批数量最高的一年。鉴于药审改革前存在新药不足状况，因此可以说2018年就是国内新药获批数量最高的1年，这其中国内企业申报上市的有12个品种。
背景·因何而“热”
“中国速度”PK“美国速度”
两大政策撑起“美国速度”
自2016年“21世纪治愈法案(21st Century Cures Act)”通过后，美国新药审批标准有放宽趋势。该法案的核心是加快紧缺药物的批准，尤其是将部分原来普遍要求在上市前完成的临床验证或安全性试验移到上市后的真实世界研究中。该法案在美国参众两院都以超过90%的支持率通过，也提示整个美国国内对于FDA审批速度还有更高的要求。
另一个导致FDA新药批准数量快速提升的是孤儿药策略，2018年获批的59个品种，约四成属于罕见病用药，针对极其小众的目标人群。对于孤儿药，FDA往往都会通过加速审查、给予突破性认定以及授予孤儿药资格等方式为其广开绿灯，这也为罕见病人群带来了更多的希望。
飞跃的中国药审和中国研发力量
如果要说对于评审速度的期待，笔者认为国内可能更为迫切，之前包括一系列靶向药物、疫苗的审评时间过长导致中国新药获批往往明显晚于其在欧美获批的时间。
而随着近几年药监部门对于药品审核积压的有效治理，药品审核速度明显加快，特别是《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的出台，使得国外创新药有望同步在国内获批。该意见对境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于该公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口。
因此，2018年九价宫颈癌疫苗得以8天获批上市，安斯泰来的罗沙司他更是在中国率先获准上市。
另一方面，自2008年国家新药创制政策启动后，中国新药自主研发速度得以飞跃。作为创新药，10年恰好是一个收获期，因此2018年作为新药创制政策实施第11年，自主创新成果已经硕果累累，从药品审评后续储备来看，中国有望在不久的将来赶超欧盟和日本，成为新药创新的第二强力量。
预判·重磅潜质新药
临床价值+市场前景=重磅潜质
中美共110个品种获批，其中绝大多数品种在所涉及的治疗领域都将推动该疾病治疗的进展，关注全部这些创新品种当然不太现实。未来，唯有兼具较大“临床价值”和较大“市场前景”的新药品种，才具有重磅药潜质。那么，2018新上市的这些品种中，哪些兼具更大“临床价值”及更大“市场前景”呢？
宫颈癌疫苗有可能是国内大众最为关注和最具话题的新药品种，甚至可以说，宫颈癌疫苗在中国的申报上市推动了中国药品申报领域改革。从二价疫苗在中国的8年研发历程，到九价人乳头瘤病毒疫苗8天过会，体现了药监部门对于药品进口审核思路的大幅变革。鉴于九价疫苗更为全面的保护性，因此对于国内适龄女性而言，首选的宫颈癌疫苗自然是九价疫苗。九价疫苗上市后，大众都关心什么时候可以使用该产品，而目前九价疫苗的供给还存在巨大问题，不久前深圳市第二批九价疫苗接种摇号结果“中签率”仅为1.21%。
Larotrectinib是最近医学网站甚至普通大众朋友圈刷屏的品种。Larotrectinib的上市使得其研发公司LOXO Oncology（日前刚被礼来高价收购）的股价短时间从10美元涨到200美元。2018年NEJM的一篇关于Larotrectinib的研究显示，该药针对带有NTRK融合基因的癌症患者有效率为75%；用药一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。NTRK基因（神经营养因子受体酪氨酸激酶基因）被认为是一种癌变基因，可以编码TRK家族蛋白，而TRK蛋白的高表达往往与癌症密切相关。Larotrectinib作为首个获批的TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，可以有效抑制TRK蛋白表达，故对于存在NTRK融合基因的恶性肿瘤都有强大的治疗效果。有研究显示，对于存在NTRK融合基因的儿童肿瘤患者有效率甚至高达93%。不过，尽管Larotrectinib是一个突破性创新品种，却并非朋友圈上宣称的“神药”，耐药是一个值得关注的问题。更为重要的是，该药的覆盖人群非常狭窄，存在NTRK融合基因的癌症人群比例很可能不及1.5%。
对于“肝友”们而言，2018年有多个非常有突破性价值的品种获批，最受关注的无疑是丙酚替诺福韦，也就是医生和部分乙肝患者期待的TAF。
替诺福韦作为高耐药基因核苷类似物已经成为乙肝治疗的重要选择，但其存在的肾毒性和骨髓毒性会影响产品的长期使用。与替诺福韦相比，TAF在血浆中的稳定性更好，达到细胞内相同活性代谢产物（TFV-DP）浓度所需的给药剂量TAF不及替诺福韦的1/10，从而大幅降低了给药剂量。144周的长期临床观察也显示，尽管两药的抗病毒作用相近，但TAF具有更高的肾脏和骨髓安全性。
2018年，除了TAF，吉利德的另一个肝病药物索磷布韦维帕他韦也获批进入中国。索磷布韦维帕他韦也就是一般被称为的“吉三代”，与索磷布韦以及“吉二代”（索磷布韦雷迪帕韦）相比，“吉三代”作为全基因型丙肝用药，可以针对所有丙肝人群，拥有更广的适用人群。同时，“吉三代”也是目前国内唯一的全基因型丙肝单一口服制剂，更便于临床使用。目前影响该产品使用最关键因素应该是售价和医保。
在国内，肝癌多数都是病毒性肝炎诱发的，因此对于晚期“肝友”而言，也非常关注靶向抗肝癌药物。2018年卫材的仑伐替尼在美国增加获批了肝细胞癌（HCC）适应症，国内原发性肝细胞癌也同年获批，成为近十余年来第一个获批的针对肝癌的靶向药物。仑伐替尼属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR、PDGFR、cKit等均有作用。针对中国肝癌人群的临床研究结果显示，与对照组索拉非尼相比，OS和mPFS提升超过5个月，客观缓解率更是达到21.5%，显著高于索拉非尼的8.3%。对于国内广大乙肝相关性肝癌，仑伐替尼无疑是一个更可靠的治疗药物。
肺癌的发生与一系列基因异常突变有关，其中最常见的无疑是EGFR。当然，ALK也是目前较为关注的一个位点，约5%的肺癌被认为与ALK突变有关。克唑替尼是第一个获批的ALK抑制剂，对ALK突变的肺癌有不错的治疗效果，但对于脑转移控制以及耐药问题解决并不理想。
在此背景下，2018年塞瑞替尼和阿来替尼两个第二代ALK抑制剂相继获得中国药监局批准。与克唑替尼相比，塞瑞替尼和阿来替尼拥有更高的靶向性，同时对于脑转移和耐药有更好的控制，无进展生存期也显著延长。
除此之外，2018年FDA还批准了被誉为第三代ALK抑制剂的Lorlatinib。该药可以更好地通过血脑屏障，加强对于肺癌脑转移的控制，颅内缓解率可以达到75%。对于首次采用ALK抑制剂治疗的患者，Lorlatinib的客观缓解率甚至可以达到90%，是目前作用最强大的ALK抑制剂。对于辉瑞来说，Lorlatinib有望重新夺取由于二代药物替换克唑替尼导致其丢失的ALK抑制剂药物市场。
2018年，FDA仅批准了1个PD-1类药物，即再生元的PD-L1单抗Cemiplimab；而NMPA一共批准了4个PD-1抑制剂，对于国内临床医生而言，几乎同一时间就有了4个PD-1药物可供选择。
2018年6月，纳武利尤单抗（也就是“O药”）率先获得了NMPA的审批，成为首个在国内上市的PD-1抑制剂。1个月后，帕博利珠单抗（也就是“K药”）紧跟着获批。两个药物将继续在中国展开“OK”之争。考虑到中国患者的承受力，加之国产PD-1的竞争，“O药”“K药”进入中国都采取了较低定价策略，其定价显著低于美国，同时辅助的赠药活动可以进一步降低医疗负担。
2018年的最后1个月，君实生物的特瑞普利单抗以及信达生物的信迪利单抗获得了NMPA的批准。相比于2014年纳武利尤单抗获批上市，其差距仅有4年，这也显示出中国自主创新药正在加快追赶全球的步伐。
不过，对于那些还在布局并且产品甚至都还没获得临床批件的企业而言，PD-1过热已经不可避免，未来PD-1领域将有不少于5个进口产品，自主创新药还有10余个处于临床研究阶段的品种。因此，如果没有差异化的优势，进入该领域无疑将困难重重。
血小板减少症包括原发及继发性，其中原发免疫性血小板减少症（ITP）是最常见的疾病类型。尽管对于多数病人，免疫球蛋白以及皮质激素是有效的治疗方案，但依然有众多患者对这些药物不敏感或不耐受，因此临床也非常期待其他治疗药物。
2018年，NMPA批准了艾曲泊帕，该药是首个在国内获批的口服非肽类促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。实际上，该药在2008年就获得了FDA的批准，用于ITP的治疗。
2018年FDA则批准了3个血小板减少症用药，其中两个药物被认为是第二代TPO-RA，分别是盐野义的Lusutrombopag以及多瓦制药的Avatrombopag，其中后者已经被复星引入中国。
而鉴于包括ITP在内的多种血小板减少症更主要的原因不是血小板生成不足，而是血小板被破坏，因此另一个获批的Fostamatinib值得期待。Fostamatinib是口服Syk抑制剂，通过阻断抗血小板自身抗体从而阻止其破坏患者血小板。考虑到起效时间，该药应该主要针对慢性血小板减少症。
单克隆抗体在肿瘤、血液及自身免疫领域已经成为重要的治疗药物。此外，在一些慢性多发病领域，单抗的研发也比较活跃。随着新药获批，高胆固醇血症以及偏头痛领域也都跨入单抗治疗时代。
2018年8月，安进的依洛尤单抗获得NMPA的批准，较其美国获批晚了恰好3年。该药是首个在国内获批的PCSK9抑制剂。面对越来越多的高血脂患者，他汀类药物也有些力不从心，对于部分他汀类药物效果不佳的人群，新机制药物无疑是一个期望。PCSK9是人肝细胞中存在的一种蛋白酶，抑制PCSK9可以有效降低患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
降钙素基因相关肽(CGRP)是体内一种活性肽，与一系列疼痛都有关系，并且CGRP也被认为是诱发包括偏头痛、丛集性头痛和三叉神经痛在内的多种神经相关疼痛的重要物质，因此抑制CGRP有望改善偏头痛的治疗。偏头痛的治疗一直是临床难点，曲普坦类药物并不能可靠地减少疾病复发，甚至在中国基本就未被临床医生接受，而CGRP抑制剂则有望成为一个解决方案。2018年FDA一口气批准了3个单抗类CGRP抑制剂，首先获批的是安进的Erenumab-aooe,每月1次注射给药可显著降低偏头痛发作频次；梯瓦的Fremanezumab-vfrm可实现每季度给药一次，带来更好的依从性，同时临床研究显示给药1次后偏头痛月发作频次从9.2次降低至5.3次。此外，2018年获批的该类药物还有礼来的Galcanezumab-gnlm。
对于ER+乳腺癌，最常用的依然是内分泌药物治疗，但对于耐药人群往往缺乏有效治疗手段。不过，CDK4/6抑制剂的出现，为患者带来了新的机会。研究认为，CDK4/6抑制剂可阻断CDK4/6激酶活性，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而抑制乳腺癌细胞的扩增。2015年，辉瑞的哌柏西利获得FDA的批准，成为首个获批的选择性CDK4/6抑制剂，此后Ribociclib和Abemaciclib也相继获批。
2018年，哌柏西利获得NMPA的批准。与来曲唑等内分泌药物相比，哌柏西利中位无进展生存期可以延长10个月，同时对于耐药患者而言，哌柏西利无疑也是一个机会。
2018年，国内首个自主研发的抗艾药物前沿生物的艾博卫泰获得了NMPA的批准，该药被定为一线药物无效的二线药物选择，并且只需每周给药1次。但考虑到需要联合多种每日需给药的其他药物，故依从性提升有限。
对于艾滋病患者而言，基于恩曲他滨联合丙酚替诺福韦（“FTC+TAF”）为主的治疗方案已成为一线治疗选择。而随着吉利德的抗艾滋病“四合一”药物艾考恩丙替获批，国内艾滋病患者有了更好的治疗药物。作为目前全球最畅销的抗艾药物，艾考恩丙替除了包含“FTC+TAF”，还包括整合酶抑制剂艾维雷韦以及抗癌增效剂Cobicistat。
2018年，FDA则批准了吉利德的更新一款抗艾滋病药物Biktarvy。该药同样以“FTC+TAF”为基础，但与“四合一”不同，该药选择新一代整合酶抑制剂Bictegravir。与艾维雷韦相比，Bictegravir拥有更好的抗耐药属性、半衰期更长，同时不需要抗癌增效剂，故该药是目前最理想的抗艾药物之一。鉴于此，2018年一项市场分析结果预测到2024年Biktarvy将成为全球最畅销的抗艾药物，年销售额达61亿美元。
2018年，FDA还批准了一个抗艾滋病的单克隆抗体Ibalizumab-uiyk。该药是中国台湾的制药企业中裕开发的产品，通过结合体内CD4免疫细胞从而阻止HIV对CD4的攻击，对于一线药物耐药的患者而言，Ibalizumab-uiyk是一个新的选择。
自1999年FDA批准扎那米韦和奥司他韦后，尽管在全球范围内又爆发了多次大规模的流感疫情，然而一直没有更为有效的治疗药物，对于达菲耐药后的选择，并未有太好的解决办法。
不过，2018年盐野义研发的Baloxavir marboxil将成为20年来FDA批准的首个创新抗流感药物。研究结果显示，与奥司他韦相比，Baloxavir marboxil起效更快并且可以有效杀灭抗奥司他韦流感病毒，同时每日只需给药1次。为了进一步增强罗氏在流感领域的领导地位，罗氏也与盐野义达成协议，获得Baloxavir marboxil除日本以及中国台湾外其余市场的开发销售权益。
■编辑 余如瑾
