Cell 子刊：科学家发现抑制黑色素瘤脑转移的关键靶点！

黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同，中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型，更容易发生转移。

大脑是黑色素瘤的好发转移部位。有文献报道，黑色素瘤脑转移的发生率为8%–46%，而在尸检中约有2/3的黑色素瘤患者有脑转移。脑转移为黑色素瘤发展的终末阶段，病情进展迅速，往往是患者致死的主要原因。

近期，特拉维夫大学萨克勒医学院的一项新研究揭示了一种阻断黑色素瘤脑转移的方法。科学家们发现黑色素瘤细胞可通过“劫持”大脑中的一个炎症通路来进行脑转移，阻断该通路可以阻止这些转移的发展。研究结果于8月13日发表在 Cell Report 上 [1]。

领导该研究的 Neta Erez 教授提到：“黑色素瘤脑转移患者的预后非常严峻。了解脑转移是如何发生的以及发生的原因是当今癌症研究人员面临的一个紧迫挑战。”

在这项研究中，科学家们利用自发黑色素瘤脑转移小鼠模型研究了黑色素瘤在大脑微环境中的相互作用。

该模型以黑色素瘤细胞（RMS细胞，来源于Ret黑色素瘤转基因小鼠）皮下植入为基础。原发肿瘤切除后的自发转移病理过程显示，星形胶质细胞增生和神经炎症是在大脑微转移形成过程中发生的。星形胶质细胞促进了脑内黑色素瘤细胞的初始生长。   

具体来说，星形胶质细胞被黑色素瘤分泌因子激活，上调多种促炎因子的表达，其中CXCL10是上调最高的因子。

CXCL10是一种已知的T细胞趋化剂，通过其同源受体CXCR3发挥作用。有研究证明，在多发性硬化和病毒性中枢神经系统感染中，星形胶质细胞通过分泌CXCL10来调节T细胞向大脑的募集。因此，科学家们假设黑色素瘤细胞劫持了这一生理途径，促使其向大脑转移。

为了验证这一假设，他们探讨了星形胶质细胞衍生的CXCL10在调节黑色素瘤细胞脑转移中的作用。

首先，他们发现在添加CXCL10中和抗体后，黑色素瘤细胞向星形胶质细胞的迁移作用显著减弱，表明星形胶质细胞诱导的黑色素瘤细胞迁移至少部分由CXCL10介导。

CXCL10的中和作用显著减弱了黑色素瘤细胞向星形细胞的迁移。Control：SFM（无血清培养基）；AST：星形胶质细胞；RMS：黑色素瘤细胞。图片来源：Cell Report

接着，他们继续研究了sBT-RMS（自发大脑趋向性转移RMS）细胞系的脑转移是否依赖于CXCL10。

一系列实验数据证明，星形胶质细胞衍生的CXCL10（而不是黑色素瘤细胞表达的CXCL10）在增强sBT-RMS细胞的脑转移能力方面起着决定性作用。

CXCL10-CXCR3轴之前被证明与黑色素瘤细胞的肺趋向性有关。然而，星形胶质细胞源性CXCL10通过这个信号轴促进黑色素瘤细胞的大脑趋向性作用尚不清楚。

于是，通过进一步研究，科学家们发现CXCL10的受体CXCR3在大脑趋向性黑色素瘤细胞中高度表达，在促进黑色素瘤细胞脑转移方面具有重要作用。

那么CXCR3是否可能是抑制黑色素瘤脑向转移的潜在治疗靶点呢？

体外实验结果显示， CXCR3的下调显著抑制（60%–70%）了黑色素瘤细胞向星形胶质细胞迁移，表明靶向黑色素瘤细胞上的CXCR3可能对治疗有益。

受到这一结果的鼓舞，科学家们继续研究了CXCR3在体内促进黑色素瘤细胞大脑趋向性的作用。小鼠实验表明，CXCR3基因敲除可使黑色素瘤脑转移的发生率降低38%，与体外实验结果一致。

这些数据支持CXCL10-CXCR3轴通过与星形胶质细胞的相互作用介导黑色素瘤细胞的脑转移。CXCL10-CXCR3轴可能是一个潜在治疗靶点。

CXCR3在黑色素瘤脑转移的形成中起着重要作用。图片来源：Cell Report

在小鼠模型实验中取得良好结果后，科学家们又通过黑色素瘤脑转移患者的手术组织切片验证了该结果。他们发现患者的星形胶质细胞表达与小鼠模型中相同的炎症因子（CXCL10），而肿瘤细胞表达与小鼠模型中相同的受体（CXCR3）。这表明同样的机制也适用于人类。

至此，该研究证明了神经炎症——生理上作为星形胶质细胞克服脑组织损伤的保护反应，被脑转移黑色素瘤细胞劫持，以提高其转移能力。星形胶质细胞源性CXCL10通过招募效应T细胞在生理上促进免疫，支持表达CXCR3的黑色素瘤细胞的大脑趋向性，并将黑色素瘤细胞吸引到转移部位。

“我们的发现表明， CXCL10-CXCR3轴可能是预防黑色素瘤脑转移的潜在治疗靶点，阻断这一信号通路有助于阻止脑转移的发展。”Neta Erez 教授总结道。

小结

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