第20届世界肺癌大会丨安进KRAS抑制剂AMG 510最新研究数据公布！

此次会上安进的最新数据显示，AMG 510在肺癌方面有了更多令人鼓舞的信号。但考虑到行业的超高期望，该数据可能会让一些人士失望......

2019年国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会（WCLC）于9月7-10日在西班牙巴塞罗那召开。此次会议上，安进公布了行业密切关注的KRAS抑制剂AMG 510的最新研究数据。

会上数据来自一项正在进行的首个人体开放标签I期研究，该研究在既往已接受过至少2种或多种疗法治疗的KRAS G12C突变实体瘤患者中开展。这些患者随机分为四个剂量组：180mg、360mg、720mg、960mg，每日口服一次。主要终点是安全性，关键次要终点包括药代动力学、客观缓解率（ORR，每六周评估一次）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期。

研究的初步数据已在今年6月召开的美国临床肿瘤学会第55届年会上公布。在WCLC会上呈现的是对更多患者进行的额外随访结果。数据显示，在接受治疗的34例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，23例可评估疗效，其中11例（48%）获得部分缓解、11例（48%）疾病稳定、1例病情进展（4%），即ORR为48%、疾病控制率（DCR）为96%。此外，数据显示，在13例接受最高剂量960mg治疗的疗效可评估患者中，有7例患者（54%）获得部分缓解、6例患者（46%）疾病稳定，即ORR为54%、DCR为100%。

安全性方面，34例NSCLC患者中，没有观察到剂量限制性毒性，也没有发生导致停药的不良事件，有27例患者仍在治疗。34例患者中仅9例（26.5%）报告了1级或2级治疗相关不良事件（TRAE），3例患者报告三级TRAE（贫血和腹泻），没有发生4级或以上级别的TRAE。

根据上述数据，安进已选择每日一次960mg剂量作为扩展队列研究和II期研究中AMG 510的给药剂量。

该研究的首席调查员、华盛顿大学医学院西特曼癌症中心Ramaswamy Govindan教授对研究结果给予了高度评价：“KRAS G12C突变型肺腺癌是NSCLC中有潜力接受接受靶向治疗的最大亚群之一。会上公布的数据继续显示，AMG 510具有令人鼓舞的抗肿瘤活性、有机会为这组患者提供一种很有前途的口服疗法。”

当前，安进正在迅速推进AMG 510临床项目，960mg剂量扩展队列已完成患者入组，该公司将在9月底举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布下一次临床更新数据，包括结直肠癌患者数据。

虽然I期试验着眼于AMG510单一疗法，但考虑到肿瘤可能产生治疗耐药，联合疗法将是AMGEN开发项目的重要组成部分。目前，安进正在针对AMG 510与抗PD-1抑制剂的组合队列入组NSCLC患者，另一项关键II期单药研究也正在入组患者。

行业反应：有点失望，但数据仍足以维持对AMG 510高价值项目的良好预期

上周，Evercore ISI分析师就曾推测，AMG 510治疗肺癌的客观缓解率可能会达到70-80%。另有一些分析师期望，960mg剂量的总缓解率预计在50%-70%。不过这些人士也承认这是一个非常高的门槛。

德克萨斯大学安德森癌症中心肿瘤学家John Heymach在回答行业网站BioPharma Dive提问时就表示：“这些数据提供了明确的证据，证明这种药物在G12C人群中具有显著的抗肿瘤活性，这是我认为可以提出这一主张的第一种靶向疗法。”

不过，John Heymach警告称，目前还不清楚AMG 510的治疗缓解究竟能持续多久。但他同时指出，在KRAS G12C突变患者群体中，化疗和免疫治疗的缓解率仅在10-20%。而AMG 510的缓解率达到了48%、高剂量组达到了54%，一些在试验早期接受治疗的患者在6-10个月后仍保持缓解。

由于研究患者人数较少，目前还不能得出关于缓解率和缓解持久性的明确结论。但会上公布的数据似乎会在一定程度上促使行业分析人士重新对AMG 510设定预期。不过，医药市场调研机构EvaluatePharma表示，虽然结果提示AMG 510不会在所有KRAS患者中起作用，最新数据仍足以维持对这一高价值项目的良好预期。

KRAS：肿瘤学“不可成药”靶标的代名词，制药界的“珠峰”，三十年来尚未攻克

KRAS是发现的首批癌基因之一，研究已超过三十年，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。

然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，原因在于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。目前，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。

AMG510是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，该突变存在于约13%的非小细胞肺癌、3-5%结直肠癌、1-2%其他类型实体瘤，目前尚无针对该突变的药物获批。

AMG510通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。AMG510是业内最受关注的早期资产，有可能使安进实现攻克KRAS的机会。

KRAS：其他竞争对手

在KRAS领域，安进可能面临来自Mirati Therapeutics的竞争，后者也有一个靶向KRAS G12C突变的候选药物MRTX849，并且在临床前研究中获得了出色数据，今年晚些时候预计公布I期研究结果。今年7月，诺华与Mirati达成一项临床合作，评估MRTX849与诺华SHP2抑制剂TN0155组合疗法治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。

SHP2是通过RAS/MAP激酶途径传递细胞信号的一个重要介质，在各种类型的癌症中经常过度活跃。临床前数据显示，基于互补的作用机制，将一种KRAS G12C抑制剂与一种SHP2抑制剂进行联合用药具有提高的抗肿瘤活性。

此外，勃林格殷格翰本月初与鲁宾制药达成一项总交易价值超过7亿美元的许可协议，开发鲁宾制药的MEK抑制剂与勃林格殷格翰的创新KRAS抑制剂，用于治疗携带广泛的致癌KRAS突变的胃肠道和肺癌。临床前数据显示，基于在抑制KRAS驱动癌症方面的互补作用机制，将KRAS抑制剂和MEK抑制剂联合用药可以提高抗肿瘤活性。

参考来源：

1、World Lung 2019 – Amgen tries to keep the pace in Kras chase

2、Amgen update shows promise, limits of KRAS cancer drug

3、AMGEN AT WCLC 2019

【有奖活动】