一、可靠性科学研究的理论依据（一）可靠性科学研究的內容及实验设计方案可靠性科学研究是化学原料药或中药制剂质量管理科学研究的关键构成，其是根据设计方案一连串的实验来表明化学原料药和中药制剂的可靠性特点。可靠性实验一般包含危害要素实验、加快实验和长期性实验等。危害要素实验关键是调查化学原料药和中药制剂光线、湿、热、酸、碱、空气氧化等的可靠性，掌握其光线、湿、热、酸、碱、空气氧化等的敏感度，关键的溶解方式及溶解物质，并上述为深化认证常用统计分析方法的专属性、明确加快实验的置放标准及挑选适合的包装制品出示参照。加快实验是调查化学原料药或中药制剂在高过长期性储藏溫度和环境湿度标准下的可靠性，为药方工艺技术、偏移具体储藏标准其是不是依然能维持品质平稳出示根据，并依据实验結果明确是不是必须开展正中间标准下的可靠性实验及明确长期性实验的置放标准。长期性实验则是调查化学原料药或中药制剂在拟订储藏标准下的可靠性,为确定包裝、储藏标准及有效期限/复查期给出的数据适用。对临用现配的中药制剂，或者多使用量包裝打开后有必须的应用限期的中药制剂，还应依据其实际的临床医学应用状况，开展搭配可靠性实验或打开后应用的可靠性实验。可靠性实验设计方案应紧紧围绕相对的实验目地开展。比如，危害要素实验的阳光照射实验是要调查化学原料药或中药制剂光线的敏感度，一般应选用除去包裝的试品开展实验；如实验数据显示其过多溶解，最先要清除是不是因灯源直射时造成的周边工作温度上升导致的溶解，故可提升遮光的平行面试品作对比，以清除光源直射以外别的要素对实验結果的危害。另一个，还应选用有包装（必需时，乃至是包装加外包装盒）的试品开展实验，调查包裝对阳光照射的维护功效。 （二）可靠性实验试品的规定及调查新项目设定的考虑到可靠性实验的试品应具备象征性。化学原料药及中药制剂申请注册可靠性实验一般应选用最少中试经营规模批号的试品开展，其生成线路、药方及生产工艺流程应与产品化生产制造的商品相同或与产品化生产制造商品的重要加工工艺流程相同，实验试品的品质应与产品化生产制造商品的品质相同；塑料包装容器应与产品化生产制造商品同样或类似。危害要素实验一般只需1个批号的试品；如实验結果不确立，则应加试2个批号试品。加快实验和长期性实验一般选用3个批号的试品开展。可靠性实验的调查新项目还应体现产品品质的转变状况，即在放臵全过程极易变化很大的，将会危害其品质、安全系数和/或实效性的指标值，并应包含物理学、有机化学、分子生物学和微生物学的特点。另一个，还应依据高低温或高溫/低温干燥等实验标准，提升吸潮体重增加或缺水等新项目。化学原料药的调查新项目一般包含：特性（外型、旋亮度或比旋度等）、ph酸碱度、水溶液的回应度与色调、残渣（加工工艺残渣、溶解物质等）、对映异构体、晶形、粒度分布、干躁失重/水份、含水量等。另一个，还应依据种类的详细情况，有目的性地设臵调查新项目；如高聚物的粘度、含量及含量遍布等；无菌检测化学原料药的细菌内毒素/热原、无菌检测、看得见脏东西等。中药制剂的调查新项目一般包含：特性（外型）、残渣（溶解物质等）、水份和含水量等。另一个，还应依据溶液剂的特性设臵可以体现其品质特点的指标值；如固态内服中药制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶中药制剂、透皮贴剂的释放出来度，吸进中药制剂的细颗粒物（粒）遍布，脂质体的包管率及泄漏率等。另一个，中药制剂与包装制品或器皿相溶性科学研究的转移实验和吸咐实验，一般是根据在加快和/或长期性可靠性实验（留意药物应与包装制品充足触碰）提升相对潜在性总体目标浸出物、多功能性辅材的含水量等检验指标值，得到药物中带有的浸出物及包装制品对药品成份的吸咐统计数据；因此，高危中药制剂（吸进中药制剂、注射液、滴眼剂等）的可靠性实验应考虑到与包装制品或器皿的相容性试验一同设计方案。相溶性科学研究的主要内容与实验方式，可参考药物与包装制品或器皿相溶性科学研究技术性具体指导标准。 二、化学原料药的可靠性研（一）危害要素实验危害要素实验是根据给与化学原料药比较强烈的实验标准，如高溫、高低温、阳光照射、酸、碱、空气氧化等，调查其在相对标准下的溶解状况，以掌握实验化学原料药光线、湿、热、酸、碱、空气氧化等的敏感度、将会的溶解方式及造成的溶解物质，并且为包装制品的挑选出示参照信息内容。危害要素实验一般只需1个批号的试品，实验标准应考虑到化学原料药自身的物理学可靠性。高溫实验通常高过加快实验溫度10℃左右（如50℃、60℃等），高低温实验一般选用空气湿度75%或更高（如92.5%RH等），阳光照射实验的总光照强度高于1.2×106Lux·hr、近紫外线动能高于200w·hr/m 2。另一个，还应评定化学原料药在水溶液或混悬浮液情况、在较宽pH值范围之内对水的敏感性（水解反应）。如实验結果不可以确立该化学原料药光线、湿、热等的敏感度，则应加试2个批号试品开展相对标准的溶解实验。控湿标准可选用恒温恒湿箱或根据在密闭式器皿下边放臵饱和状态盐溶液来保持。依据不一样的环境湿度规定，挑选NaCl饱和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO 3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。可选用一切輸出类似于D65/ID65发射点规范的灯源，如具备看得见-紫外线輸出的人工合成阳光荧光灯管、氙气灯或金属卤化物灯。D65是国际性认同的户外阳光规范[ISO10977(1993)]，ID65等于房间内简接阳光规范；应滤光去除小于320nm的发射点光。也可将试品另外曝露于冷白荧光灯管和近紫外灯下。冷白荧光灯管应具备ISO1097（71993）所要求的相近功率。近紫外线荧光灯管应具备320～400nm的光谱仪范畴，并在350～370nm有较大发射点动能；在320～360nm及360～400nm两个谱带范畴的紫外线均应占据明显的占比。固态化学原料药试品应加入适量放到适合的张口器皿中，分散化放臵，薄厚不超出3mm（松散化学原料药薄厚可略高些）；必需时加全透明外盖维护（如蒸发、升化等）。液體化学原料药应放到有机化学可塑性的全透明器皿中。 调查時间点应根据化学原料药自身的可靠性及危害要素实验标准下可靠性的趋势分析设臵。高溫、高低温实验，一般可设置为0天、5天、10天、30天等。如试品在较高的实验标准下品质产生了明显转变，则可减少相对的实验标准；比如，溫度由50℃或60℃减少为40℃，环境湿度由92.5%RH减少为75%RH等。（二）加快实验加快实验及必需时开展的正中间标准实验，主要用于评定短期内偏移标识上的储藏标准对化学原料药品质的危害(当在运送中途将会产生的状况)，并且为长期性实验标准的设臵及中药制剂的药方工艺技术出示根据和支持性信息内容。加快实验一般选用3个批号的试品开展，放臵在产品化生产制造商品同样或类似的塑料包装容器中，实验标准为40℃±2℃/75%RH±5%RH，调查時间为6六个月，检验最少包含原始和末次的3个時间点（如0、3、6月）。依据产品研发工作经验，预估加快实验結果将会会贴近明显转变的底限，则应在实验设计方案中考虑到提升检测时间点，如1.5月，或1、2月。当在25℃±2℃/60%RH±5%RH标准下开展长期性实验，当加快实验6六个月中一切時间点的品质产生了明显转变，则应开展正中间标准实验。正中间标准为30℃±2℃/65%RH±5%RH，提议的调查時间为12六个月，应包含全部的调查新项目，检验最少包含原始和末次的4个時间点（如0、6、9、12月）。 化学原料药如超过了产品质量标准的要求，即是品质产生了“明显转变”。如长期性实验的置放标准为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则不用开展正中间标准实验。拟冷冻储存（5℃±3℃）的化学原料药，加快实验标准为25℃±2℃/60%RH±5%RH。新化学原料药或仿造化学原料药在申请注册申请时均应包含最少6六个月的实验统计数据。另一个，对拟冷冻储存的化学原料药，当在加快实验的前3六个月内品质产生了明显转变，则解决短期内偏移标识上的储藏标准（当在运送中途或运送全过程中）对其品质的危害开展评定；必需时可加试1批试品开展低于3六个月、提升抽样检验频率的实验；如前3六个月品质早已产生了明显转变，则可停止实验。现阶段未有对于冷藏储存（-20℃±5℃）化学原料药的加快实验的置放标准；学术研究可用1批试品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)标准下开展放臵适度時间的实验，以掌握短期内偏移标识上的储藏标准（当在运送中途或运送全过程中)对其品质的危害。对拟在-20℃下列储存的化学原料药，可参照冷藏储存（-20℃±5℃）的化学原料药，酌定开展加快实验。（三）长期性实验长期性实验是调查化学原料药在拟订储藏标准下的可靠性，为确定包裝、储藏标准及有效期限（复查期）给出的数据适用。长期性实验一般选用3个批号的试品开展，放臵在产品化生产制造商品同样或类似的塑料包装容器中，置放标准及调查時间要考虑到储藏和应用的整个过程。长期性实验的置放标准一般为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，调查時间点还应明确化学原料药的可靠性状况；如提议的有效期限（复查期）为12六个月左右，检验頻率通常为头年每3六个月一回，次年每6六个月一回，之后历年一回，直到有效期限（复查期）。申请注册申请时，新化学原料药长期性实验应包含最少3个申请注册批号、12六个月的实验统计数据，并应另外服务承诺再次调查充足的時间以包含其有效期限（复查期）。仿造化学原料药长期性实验应包含最少3个申请注册批号、6六个月的实验统计数据，并应另外服务承诺再次调查充足的時间以包含其有效期限（复查期）。拟冷冻储存化学原料药的长期性实验标准为5℃±3℃。对拟冷冻储存的化学原料药，如加快实验在3六个月到6六个月中间其品质产生了明显转变，则应依据长期性实验标准下具体调查時间的可靠性统计数据明确有效期限（复查期）。拟冷藏储存化学原料药的长期性实验标准为-20℃±5℃。对拟冷藏储存的化学原料药，应依据长期性实验放臵标准下具体调查時间的可靠性统计数据明确其有效期限（复查期）。对拟在-20℃下列储存的化学原料药，应在拟订的储藏标准下开展实验，并依据长期性实验放臵标准下具体调查時间的可靠性统计数据明确其有效期限（复查期）。 （四）统计分析方法及可接纳底限可靠性实验常用的统计分析方法均需历经方法学认证，各类调查指标值的可接纳底限应合乎安全性、合理及品质可控性的规定。安全系数有关的质量标准的可接纳底限需有毒理学实验或参考文献根据，并还应考虑中药制剂加工工艺及重要品质特性的规定。 （五）結果的剖析评定可靠性科学研究的最后目地是根据对最少3个批号的化学原料药实验及可靠性材料的评定（包含物理学、有机化学、分子生物学和微生物学等的实验結果)，创建适用未来全部在类似自然环境标准下生产制造和包裝的全部批号化学原料药的有效期限（复查期）。假如可靠性统计数据说明实验化学原料药的溶解与批号间的基因变异均十分小，从统计数据上就能显著看得出所申请办理的有效期限（复查期）是有效的，这时一般无须开展宣布的数据分析，只需阐述省去数据分析的原因就能。假如可靠性资料显示实验化学原料药有溶解发展趋势，且批号间有必须的基因变异，则提议根据数据分析的方式明确其有效期限（复查期）。对将会会随時间转变的定量分析指标值（一般为特异性成份的含水量、溶解物质的水准以及他有关的品质特性等）开展数据分析，具体做法是：将均值曲线图的95%一侧置信限与认同规范的交点点所相匹配的時间点做为有效期限（复查期）。假如剖析得出结论批号间的基因变异较小（对每次试品的重归曲线图的斜率和截距开展统计分析检测），即P值＞0.25（无显著性差异），最好是将数据合并开展总体剖析评定。假如批号间的基因变异很大（P值≤0.25），则不可以合拼剖析，有效期限（复查期）应根据在其中最短批号的時间明确。可否将数据转换为线性回归分析是由溶解反应动力学的特性决策的。一般溶解反应动力学可表达为数学课的或多数的一回、再次或三次函数关联。各批号及合拼批号（适度时）的统计数据与假设溶解平行线或曲线拟合水平的优劣，应当用统计方法开展检测。应当，化学原料药的有效期限（复查期）应依据长期性实验标准下具体调查時间的可靠性统计数据明确。如经证实有效，在申请注册申请时也可根据长期性实验标准下得到的评测统计数据，不足外推获得超过具体观查时间段外的有效期限（复查期）。外推应根据对溶解体制全方位、精确的剖析，包含加快实验的結果，数学分析模型的优良拟合及得到的大批量经营规模的支持性可靠性统计数据等；因外推法假定创建的基本是相信“在观查范畴外也存有着与现有统计数据同样的溶解关联”。（六）可靠性服务承诺当申请申请注册的3个生产制造批号试品的长期性可靠性统计数据已包含了提议的有效期限（复查期），则觉得不用开展准许后的可靠性服务承诺；可是，若有以下状况其一时要开展服务承诺：假如提交的材料包括了最少3个生产制造批号试品的可靠性实验统计数据，但并未至有效期限（复查期），则应服务承诺再次开展科学研究直至提议的有效期限（复查期）。假如提交的材料包括的生产制造批号试品的可靠性实验统计数据低于3批，则应服务承诺再次开展科学研究直至提议的有效期限（复查期），另外填补生产制造经营规模批号最少至3批，并开展直至提议有效期限（
