文中依据方恩药业发展趋势有限责任公司实行老总张丹博士研究生在同好不社区论坛第96期主题活动“全世界临床医学产品研发不成功与经典案例剖析”中的汇报《国际联盟多基地关键性临床试验设计方案的成与败》梳理而成。张丹博士研究生在同好不社区论坛第96期现场近些年，伴随着现行政策的利好消息和资产的亲睐，中国创新药研究热火朝天，可是绝大多数公司的自主创新药开发设计只对于中国企业。只在中国开发设计自主创新药，自主创新药的投资收益率过低，不利自主创新药公司的不断发展趋势，因此自主创新药公司务必紧紧围绕全世界销售市场，在自主创新药全世界开发设计的市场竞争中存活和发展趋势。尽管我国早已添加ICH，可是两国、中国和日本、中欧临床医学规定有一定的差距，只能掌握在其中的差距，中国公司能够在自主创新药全世界开发设计中做得更强。01 美国临床研究概况美国上年增加临床试验4,700个，2016-2018年美国获准的药品绝大多数是孤儿药。据美国PNDA统计分析，III期临床试验均值征募病人总数，基本药品超出500人，孤儿药小于500人。在国外均值临床试验時间，基本药品为6.7年，孤儿药为7.6年。尽管孤儿药规定的实验病案数少，但均值实验時间较长。02 两国关键性临床研究的差距现阶段两国对关键性临床试验规定的较大差别取决于科学研究总数，我国只规定做一个关键性临床研究，美国则必须2个。关键性临床研究有2个因素，一个是Adequate，就是说样本量要充足大，另一个是Well-controled，既要把握临床试验中多种多样的掺杂要素。把握就是说在伦理道德允许的状况下，临床研究合乎任意、对比、展望、双盲的规定。关键性科学研究不仅仅III期临床试验，II期临床试验还可以做为关键性临床研究。关键性临床研究的成本费最多。在国外开展关键性临床研究设计方案，申办方跟FDA的沟通交流十分关键。申办方的方案设计必须跟FDA充足沟通交流，沟通交流結果以会议记录的方式反映，保证申办方的临床试验方案不容易因FDA的工作人员转变或审核现行政策转变而造成不被接纳。会议记录涉及到的主题思想包含：关键观查指标值的确认，是不是盲法的原因，单臂或对比实验的挑选，对比药的选择根据，入组病人例数测算等。与FDA达成一致建议后，再进行临床研究。03 经典案例文中共享的实例是Sigma-Tau企业的磷酸化肉毒碱关键性III期临床研究，适用范围是间歇性跛行。申办方设计方案了2个关键性临床研究，一个在法国（东欧和欧洲）开展，另一个在北美地区（美国和美国），每一科学研究入组病人均达千例左右，以FDA认同的、十分客观性的较大走动间距做为关键观查指标值。临床试验数据显示，在北美地区开展的实验为弱阳（P=0.052），在法国的为强阳型（P=0.02）。由于2个临床试验设计方案基本上彻底一样，申办方将2个結果加在一起开展Meta剖析，数据显示为阳型（P=0.04），因而应用Meta剖析的結果申请NDA。但FDA不认同该結果，回应Approvable letter，表达该商品有得到准许的将会，但必要条件是申办方再做一个关键性III期临床研究。FDA在信中明确提出，申办方与FDA探讨科学研究设计方案时，并沒有开展Meta剖析的方案，都没有方案以Meta剖析的统计数据申请NDA，因而FDA不认同计划外开展Meta剖析的作法及結果，规定申办方用2个单独的关键性III期临床研究申请NDA。为何同一入排规范，基本上完全一致的临床医学设计方案，会出現阳型和弱阳2个反过来的結果呢？申办方经剖析后发觉，在法国的科学研究存有“俄国人效用”，将要俄国人的统计数据清除，剖析結果呈弱阳；添加俄国人的统计数据，剖析結果为强阳型。此外，FDA根据单独剖析，也发觉了“俄国人效用”，并在传出Approvable letter以前派人监管在俄罗斯的科学研究组织（巴甫洛夫研究室）。期内还产生了一个趣味的小主题曲，FDA提早三个月通告申办方要监管巴甫洛夫研究室，这时间距进行临床试验的時间现有七八年开内，实验的初始材料因洪水灾害而所有损坏。申办方以地方政府组织出示的材料损坏状况证明材料和当初运作临床试验的CRO企业存留的纸版CRF提交FDA，获得FDA认同做为实验的初始材料，防止了因初始材料损坏而造成的监管不根据的难题。FDA在当场监管中沒有发觉重特大违反规定难题，并表达不猜疑申办方临床医学统计数据的真实有效，但规定申办方对“俄国人效用” 作出表述。申办方历经仔细观察发觉，是入排规范选中的群体出現了难题。在同一入排规范下，北美地区群体与东欧群体（俄国人）是不一样的。在疼得没法走动以前，俄国人的均值走动间距大大的超出北美地区群体和欧洲群体。相比北美地区和西欧人以车想代步的生活方式，俄国人徒步多，均值每日的锻练抗压强度高过北美地区和西欧人，药品在俄罗斯病人中展现的实际效果更为明显。为认证这一剖析結果，申办放在滑雪胜地科罗拉多开展了相近的小样本实验，发觉常常锻练的入组病人，結果为阳型。但小样本科学研究不可以做为关键性科学研究，需进一步做关键性临床研究。04 启发这一实例启发大家：1、公司在开展临床试验设计方案时，必须详细调查、剖析和确认药品的最好科学研究群体。在该实例中，申办放在进行III期科学研究以前，开展了一个小规模纳税人II期临床试验，結果为阳型。对入组病人开展回顾性分析，发觉是常常锻练的群体。但此发觉无法造成申办方的充足看重，在III期临床试验设计方案时沒有考虑到该要素，最后造成III期临床试验不成功。2、对于II期临床试验結果开展深入分析，不必被小样本的综合性状况所蒙蔽，开展多个剖析后再确认III期的最好科学研究群体，使关键性临床研究最后获得成功。张丹博士研究生方恩药业发展趋势有限责任公司实行老总美国哈佛大学公共卫生硕士美国宾夕法尼亚大学沃顿商学院环境卫生行政管理硕士在学投资学博士研究生、北京市协和医科大学博士国际联盟ICH E19 IFPMA权威专家协作组组长20+年制药业制造行业经历Sigma-Tau全世界临床医学开发设计和药品点评责任人美国昆泰企业集团高级副总裁，大中华地区老总NMPA长久咨询顾问中组部“千人计划”生物技术國家聘用权威专家，“千人计划”权威专家联欢会副主席（第一、二届）國家十三五重大新药创制方案义务权威专家NMPA ICH权威专家协作组权威专家有关方恩药业方恩药业发展趋势有限责任公司（“方恩药业”）是一家可以出示与ICH规范结合的临床医学开发设计服务项目的国际联盟CRO（合同书科学研究机构）企业，着眼于为世界各国制药业和医疗机械顾客出示包含申请注册事务管理、医药学事务管理、临床医学经营、 数据库管理和生物统计、 药品警示、 第三方监管等、 高品质、 一站式临床研究有关服务项目，是中国第一家能够出示中国与美国、法国、日本国、加拿大、台湾等國家和地域药物合作开发服务项目的CRO企业。方恩日常动态丨张丹博士研究生：最好科学研究群体挑选是关键性临床研究得失的重要
