罗氏PD-L1单抗一项国内肺癌III期研究启动：招募150人

根据国家药物临床试验登记与信息公示平台1月11日显示的信息，罗氏PD-L1单抗MPDL3280A注射液在国内又启动一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究。

该项开放标签、随机平行分组、国际多中心III期研究于2016年11月17日获得苏州大学附属第一医院医院伦理委员会审查通过，全球范围招募760人，其中国内招募150人。目前的状态是“进行中、尚未招募”。

罗氏在2016年6月6日曾公示过一项MPDL3280A注射液在铂类药物化疗后失败的NSCLC患者中开展的比较MPDL3280A与多西他赛疗效和安全性的III期研究（CTR20160054），招募450人。最新启动的III期研究（CTR20160510）则主要比较顺铂基础辅助化疗后ATEZOLIZUMAB与最佳支持治疗在非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。

临床试验信息

登记号	CTR20160510
适应症	完全切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌患者
试验通俗题目	Atezolizumab 对比最佳支持治疗作为非小细胞肺癌患者辅助治疗的试验
试验专业题目	一项比较顺铂为基础辅助化疗后ATEZOLIZUMAB与最佳支持治疗在非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性的开放性、随机III期研究
试验方案编号	GO29527
临床申请受理号	企业选择不公示
药物名称	MPDL3280A注射液
药物类型	生物制品

试验目的

疗效目的：根据研究者评估的无病生存期和总生存期评价Atezolizumab治疗十六个疗程与最佳支持治疗相比的疗效。 

安全性目的： 1，安全性和耐受性。,2，评价辅助治疗情况下抗Atezolizumab的抗治疗抗体（ATA）发生率和滴度，并探索性研究其免疫原性反应与药代动力学、安全性、疗效之间的潜在关系。

受试者信息

年龄：18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)

性别：男+女

健康受试者：无

入组标准

1.  (第1－13是入选阶段的入选标准）签署知情同意书。

2. 中心实验室采用IHC法，筛选时获得的切除的肿瘤组织PD-L1表达情况测定为TC3或IC3。

3. 年龄 ≥ 18岁。

4. 有遵守研究方案的能力。

5. ECOG体能状况评分为0或1。

6. 组织学或细胞学诊断为IB（肿瘤 ≥ 4 cm）-IIIA期（T2-3 N0，T1-3 N1，T1-3 N2）NSCLC。

7. 入选前，患者为NSCLC完全切除术后4-12周(≥ 28天且≤84天），且必须已完全从手术中恢复。

8. 如果在术前未进行纵隔镜检查，则至少要求实施纵隔淋巴结系统取样，而首选完整的纵隔淋巴结清扫术（MLND）更佳。系统取样定义为在特定位置取至少一个具有代表意义的淋巴结。而MLND则要求清扫同一站的所有淋巴结。对于右侧开胸术，要求在4和7站行取样或MLND，而对于左侧开胸术，则要求在5和/或6和7站。如果手术报告中包括明确记录或要求的淋巴结区域探查的胸外科医生单独递交补充报告证明在上述区域中未发现淋巴结，则患者可以入组研究。如果患者一个N2淋巴结区确诊则无需对所有淋巴结区采样。

9. 可接受以顺铂为基础的化疗方案。

10. 满足下述实验室检查结果定义的恰当的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在入选前14天内完成。ANC≥1500/uL 血小板计数≥100,000/uL, 凝血酶原时间/INR ≤1.5，或如果患者正在接受抗凝剂治疗，则凝血酶原时间/INR <3.0; aPTT≤通用正常值上限（ULN），或如果患者正在接受抗凝剂治疗，则aPTT必须<1.5*ULN;总胆红素≤1.5 mg/dL ;已知患有Gilbert病的患者，允许血清胆红素水平≤3*ULN,SGOT（AST）<=2.5*ULN,SGPT（ALT)≤2.5*ULN;采用标准Cockcroft和Gault公式计算的肌酐清除率（CRCL）≥60 mL/min。

11. 对于有生育能力妇女：同意在治疗期间禁欲（避免异性间性交）或采用一种或多种失败率<1%/年的避孕法，并持续至研究用药末次给药后至少90天。

12. 未绝经（非治疗诱导性闭经≥12个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受顺铂为基础化疗前14天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性。

13. 对于入选中国延长期队列的患者，必须为居住在中华人民共和国的居民。

14. （第14－16是随机化期间的入选标准）入选阶段结束和以顺铂为基础化疗达4个疗程后，患者必须符合以下所有标准方可进入随机化期并接受Atezolizumab或BSC

15. 满足下述实验室检查结果定义的恰当的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在随机化前14天内完成：ANC≥ 1500/uL（未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗），淋巴细胞计数≥500/uL, 血小板计数≥100,000/uL,血红蛋白 >=9.0g/dL,患者可通过输血达到该项标准。INR和aPTT ≤1.5 *ULN这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，应接受稳定剂量的抗凝剂治疗。AST、ALT和碱性磷酸酶≤2.5 ×ULN,血清胆红素≤1.5×ULN 已知患有Gilbert病的患者，允许血清胆红素水平≤ 3×ULN ,计算的CRCL≥ 30 mL/min。

16. 未绝经（绝经定义：非治疗诱导性闭经≥12个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受研究药物或BSC前14天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性。

排除标准

1. （第1－19是入选阶段的排除标准）妊娠期或哺乳期妇女;

2. 既往在任何时间接受过系统性化疗, 使用甲氨蝶呤低剂量治疗非恶性肿瘤时末次给药在入选前至少前14天已结束的患者可进入研究。在与医学监查员讨论并获得其批准后，其他低剂量化疗治疗非恶性肿瘤的情况可考虑;

3. 入选研究前5年内接受过激素癌症疗法或放射疗法治疗,在入选研究5年前接受过手术、生理疗法、激素疗法或放射疗法治疗恶性肿瘤目前认为达到治愈的患者可进入研究,当前使用激素替代疗法或口服避孕药的患者可进入研究;

4. 在入选前28天内，任何其他研究药物治疗或参与其他以治疗为目的的临床研究必须已结束;

5. 连续两次听力损伤（听力测定法）25 dB（仅已经怀疑或确定听力损伤的患者要求听力测定）;

6. 已知对化疗方案任何成分或甘露醇过敏的患者;

7. 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗CD137或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体治疗（包括伊匹木单抗或任何其他抗体或特异性靶向T细胞表面表达的共同刺激分子或检测点信号通路的药物）;

8. 入选前5年内有除NSCLC外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如预期5年OS > 90%），且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的导管原位癌）;

9. 患有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生严重变应性、过敏反应或其他超敏反应的病史;

10. 已知对由中国仓鼠卵巢细胞准备的生物药品或Atezolizumab制剂任何成分过敏;

11. 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等;

12. HIV检测结果阳性;

13. 活动性乙肝（慢性或急性；定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性）或丙肝患者;

14. 活动性结核;

15. 患有严重的心血管疾病，如纽约心脏病学会心功能分级（人级或更高）、前3个月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛;

16. 患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部CT扫描筛选时发现活动性肺炎证据;

17. 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者;

18. 任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症;

19. 接受培美曲塞治疗的特殊排除标准:病理为鳞状细胞癌患者;同时接受非甾体类抗炎药（NSAID）和不会中止治疗的患者.

20. （第20－26是随机化期的排除标准）随机化前14天内出现感染体征或症状（随机化前28天内出现重度感染），包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗；

21. 随机分配前14天内接受过口服或IV抗生素治疗，接受预防性抗生素治疗（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病使用抗生素）的患者可入组；

22. 随机分配前28天内接受过重大手术，或预期将在研究期间接受重大手术；

23. 随机化前28天内使用减毒活疫苗的患者，或估计研究期间需要使用减毒活疫苗，仅允许在流感季节接种流感疫苗（例如：北半球约每年10月至次年3月）。但随机化前28天内、治疗期间或服用末次给药Atezolizumab后90天内，患者不得接受流感减毒活疫苗（如FluMist）

24. 在随机化前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素 2）,随机化前14天内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗TNF]药物），对于接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如因恶心给予一次性剂量的全身皮质类固醇），经研究者与医学监查员协商，并经医学监查员批准后，可随机入组至本项研究，使用吸入式皮质类固醇治疗慢性阻塞肺疾病的患者、盐皮质激素类（如氟氢可的松）治疗直立性低血压的患者，或使用小剂量糖皮质激素补充剂治疗肾上腺皮质功能减退的患者可以入组；

25. 无法控制或症状性高钙血症（>1.5mmol/L离子钙或钙>12 mg/dL或校正后血清钙> ULN）

26. 对于随机化前正接受地舒单抗治疗的患者，在本研究中不愿意或不符合接受双磷酸盐类替代治疗的标准.

试验分组

试验药： MPDL3280A注射液，规格1200mg/20ml；静脉注射，每3周一次，每次1200mg，用药时程将持续直到失去临床获益、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。

对照药：最佳支持治疗，根治术后NSCLC患者的标准疗法为四个疗程的顺铂为基础辅助化疗之后定期胸部X线检查和/或计算机断层（CT）扫描随访, 由研究者评判临床最佳的治疗方案。

终点指标

主要终点：在接受过顺铂为基础辅助化疗的完全切除的IB期（肿瘤>= 4 cm）-IIIA期肿瘤患者中，根据研究者评估的无病生存期（DFS）评价Atezolizumab治疗十六个疗程与最佳支持治疗相比的疗效。评价时间：14个月。

次要终点：在接受过顺铂为基础辅助化疗的完全切除的IB期（肿瘤>= 4 cm）-IIIA期肿瘤患者中，根据总生存期（OS）评价Atezolizumab治疗十六个疗程与最佳支持治疗（BSC）相比的疗效。评价时间：14个月。

研究者信息

主要研究者信息

姓名	王洁  医学博士	职称	主任医师
电话	13910704669	邮箱	zlhuxi@163.com
邮政 地址	北京市朝阳区潘家园南里17号	邮编	100021
单位 名称	中国医学科学院肿瘤医院

国内各参加机构

序号	机构名称	主要 研究者	城市
1	北京肿瘤医院	方健	北京
2	上海市肺科医院	周彩存	上海
3	中国医学科学院肿瘤医院	李峻岭	北京
4	苏州大学附属第一医院	陶敏	苏州
5	复旦大学肿瘤医院	陈海泉	上海
6	广州医科大学第一附属医院属医院	何建行	广州
7	广东省人民医院	钟文昭	广州
8	301医院	胡毅	北京
9	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	辽宁
10	中山大学肿瘤防治中心	张力	广州
11	辽宁省肿瘤医院	李晓玲	辽宁
12	浙江省肿瘤医院	范云	杭州
13	江苏省人民医院	束永前	南京
14	安徽省立医院	潘跃银	合肥
15	广东医科大学附属医院	杨志雄	广州
16	中国医学科学院肿瘤医院	王洁	北京