创新药临床试验策略及I期方案设计要点——杨见松博士强调临床开发计划（CDP）的重要性

以小见大——由Pharmasset丙肝新药PSI7977  Sovaldi(索非布韦)探究临床试验策略

摒弃过往常规学术分享严谨、严肃的氛围，杨见松博士7日言简意赅直切主题的报告风格让人眼前一亮。报告开始，杨博士就表示此次会议学术分享正如报告题目而言主要围绕I期方案的设计要点展开，但在谈及方案涉及之前想要着重强调临床试验策略这个概念。“去年谋思有幸接触到国内大概五六十个创新药项目，从IND(investigational new drug)申报至I期方案的操作过程。但是遗憾的讲，我们所接触到的这些项目基本上都没有具备完整的临床开发计划”,杨博士说道自己之所以要在一个临床试验中强调一个开发计划，主要是出于为确保临床试验后期进展顺利的想法，“我们知道，创新药的70%的研发成本是在临床研究中产生的，这就意味着I期临床试验是‘烧钱’的开始，如果这个‘烧钱’的过程中没有明确的开发计划进行佐证，后期进行将会面临各种各样的问题”。所以，杨博士在报告开篇就直击要害——指出临床开发计划在试验开展中的重要性，表明临床试验策略在项目进行前占据的地位无可非议。

随后，杨博士讲解到“丙肝新药Sovaldi(索非布韦)2015年在美国递交FDA申报时一共完成了23个临床试验，其中包括13个I期研究，并在整个临床研发过程中持续进行，而II期研究也不同于我们通常的药物去做两个II期研究IIa/IIb那么简单，它一共做了6个II期的研究，4个在不同的类型HCV患者中III期研究用来支持它的NDA （New Drug Application）。”通过这个案例，不难发现这种研究方式在一定程度上是颠覆于我们常规的概念——I期临床试验开展的绝对独立性及I期至IV期试验的顺序递进模式的固定。杨博士表示“越来越多的创新药临床研发中，I期与II期临床试验的界限变得模糊，因此，这就要求我们在临床试验开始时有一个明确的开发计划，即具备临床试验策略的理念及认识到CDP的重要性。”

提及到临床开发计划——CDP，杨博士继续搬出实例同与会人员探讨分析。“国外的研发思想中，CDP第一条是药品说明书。有些人可能会疑惑，产品还未进入临床不构成药物为什么要先制定一个产品说明书，而这恰恰是一个临床定位的概念。比如氯吡格雷——抗血小板聚集抑制剂，是由一个多态性的酶CYP2C19代谢，有些人代谢比较快，血样浓度低造成凝血的风险；反之，有些人代谢比较慢，血样浓度高造成出血。如果此刻我们想做一个新的格雷来代替氯吡格雷，定位便是新的药物不经过CYP2C19代谢，已达到降低个体间变异的目的，而这就是我们的目标产品说明书。CDP将设计一系列临床试验来达到这个目标。”

见微知著——从药物相互作用、肝肾功能不全考虑CDP在实际研究过程的意义

在介绍了抗HCV索非布韦的案例之后，杨博士继而借助于药物相互作用、肝肾功能不全两个条例由浅至深进一步说明CDP在实际临床研究过程的意义。

药物相互作用

“经常会有人问，应该在哪个阶段开始做药物相互作用？其实这背后是存在很多决定因素的，包括药物在临床试验前的体外代谢信息、适应症等。例如糖尿病药物，往往会和其他的很多药物联用，那么药物相互作用试验往往是避免不了的。”

肝功能不全，肾功能不全

“通常这两项在研究中可以相对而言执行的晚一点，比如说在III期 之前进行。但是假设这个药物是治疗HCV的，由于HCV患者很多就存在肝功能下降的情况，那么这个肝功能不全方面的研究就应当做的更全面一点、相对提前一点。同样的道理，肾功能不全是最常见的糖尿病并发症，所以对于糖尿病药物来说，肾功能不全的临床研究是不可避免的。”

在讲述上述两点后杨博士表示，这些只是代表性案例，但是不能简单套用到每个药物。每个药物都有自己的特点。所以，临床试验开发计划是个性化的，并且在临床开发的过程中需要根据新的数据来验证或者否定之前的假设，然后相应调整后续的计划。 

由浅至深——由恩格列净、奥西替尼案例分析总结I期临床方案设计要点

随后的报告中，杨博士将话题直切入I期临床试验方案的要点。他表示I期试验有自己的特殊性，以往I期试验大多在动物试验或者在实验室完成，如今加入人体试验，对伦理及法规方面要求开始变得严格。传统的概念认为I期试验仅仅是验证安全性和观察PK特点，但是越来越多的I期试验中，会尽可能地去了解PK-PD关系，为II期试验的剂量选择打好基础。

对于前一位报告者郭创新博士提到的“3+3 ”理论，杨博士展开了进一步的解读。杨博士讲解道“3+3唯一的爬坡指标只是参照病人的耐受性和安全性，却没有体现有效性。这种模式可能相对比较适合10、20多年前做的细胞毒性抗肿瘤药，对于如今靶向性比较强的肿瘤药，已然不大适用了。因为靶向性抗肿瘤药的安全性往往很好，不一定能在爬坡时候遇到DLT（剂量限制毒性）。这会导致爬坡结束后，不知道剂量有没有爬到药物的有效剂量，而这些是需要依靠PK-PD的方法来解决的。”

随后杨博士向与会人员展示单剂量、多剂量爬坡图示及案例分析进行详细解读。

“非肿瘤药物通常爬坡会爬6-7个剂量组，一般到第4或者第5剂量组是预计的有效剂量。近期国内开始逐步引用国外的方法，即针对前面几个剂量组的PK数据对预测剂量进行调整，采用更灵活的方法进行爬坡。”

案例分析中杨博士详细介绍了恩格列净的药物作用机理、单剂量爬坡、多剂量爬坡，杨博士认为“除了安全性、耐受性之外，要充分考虑到PK-PD之间的关系，并且基于PK-PD关系为II期研究的剂量选择提供依据，”而这恰恰证明了杨博士在报告前引入的观点：不应该把I、II、III期研究分开来看，应当从整体看整个临床试验计划，以及各个临床试验之间的联系。

而对于奥西替尼，杨博士予以称赞表示阿斯利康在开发奥西替尼这个产品时目标很明确、定位清晰。科学性、整体研发策略及注册策略的完美结合在这个产品中得到很好的体现。

“临床研发的过程其实是一个剂量探索的过程，也就是药物安全性和有效性的博弈。安全性好但是有效性差，那就是面粉；安全性差哪怕是有药效，就成为了毒药”。

报告最后，杨博士说道“此次会议因时间有限，无法将临床试验策略及I期方案设计要点详细深入的剖析解读，希望今后能够有机会在其他会议上再做探讨。但是通过这次报告，希望大家以后能从整体临床试验计划中，看到I期试验的重要性”。而杨博士在报告中一再提及的当下国内企业面临的临床试验计划有和无的问题，着实向我们抛出行业警钟，望所有行业同仁早日意识到临床开发计划在创新药研发中的重要性，积极响应此次大会主题“In China For Global”，顺应临床试验产业的蓬勃发展，逐步同国际接轨，科学发展，为行业美好愿景共进。