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2012年诺贝尔化学奖授予两名美国科学家罗伯特•洛夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)以及布莱恩•克比尔卡(Brian K. Kobilka)，表彰他们对“G蛋白偶联受体”的研究工作。从此，G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptor, GPCR）从科学家的实验室走到了公众的视野。G蛋白偶联受体研究不仅让科学家了解了众多的人体生理现象，在提高药物效果、筛选有效药物方面也发挥了重要作用。
人体由数十万亿细胞组成，众多细胞通过细胞的信号传导组成严密调控的有机体。外界信号作用于细胞，引起细胞内代谢途径和基因表达等过程的变化，最终表现为细胞特定的生理改变。许多分子可以传导细胞信号，包括蛋白质、多肽、脂质、核苷酸等，甚至包括光和气味等也是重要的信号传导分子，这些信号分子统称为配体。配体必须与其特异的受体结合才能行使正常功能，而GPCR正是人体内最大的细胞膜表面受体家族。事实上，GPCR广泛分布于体内各种组织、器官，而且每一种G蛋白偶联受体都只接受一种信号源的“命令”。
GPCR家族成员具有非常保守的空间结构。GPCR经过七次跨越细胞膜而镶嵌在细胞膜上，其起始端位于细胞膜外侧，而末端位于细胞内侧。配体与跨膜螺旋组成的特定结构——结合口袋结合，通过跨膜构象的变化，将信息传递到细胞内，如图1所示。配体的性质决定GPCR的状态，有使受体活化的激动剂，也有使受体功能受到抑制的拮抗剂。
图1 GPCR结构示意图
除了在信号转导过程中发挥核心作用，GPCR也是药物开发领域的“明星”。癌症、心脏病、糖尿病、阿尔茨海默症等这些危害人类健康的重大疾病都与GPCR密不可分。当前约50%的上市药物作用于GPCR，但是在800多个GPCR成员里仅有约30个是已知药物的靶点，其余96%的GPCR作为药物靶点的潜力仍有待进一步开发。
GPCR关乎药品研发的“半壁江山”，但开发起来难度不小，这需要候选药物分子具有合适的选择性以及较好的成药性。小分子药物经常会面临着因选择性不高而导致的“脱靶效应”，引起药物毒副作用；而抗体类生物制品则因为专一性等特殊优势，广受研发机构的青睐。据统计，进入临床研究阶段的候选药物，约有25%的单抗会成功上市，而小分子药物上市的比例只有7%。2015年，上市的治疗性单抗数目为58个，全球市场规模大约为800亿美元；据预测，到2020年，上市的治疗性单抗数目将达到70个，全球市场规模将突破1250亿美元。
以GPCR为靶点的治疗性单抗将会覆盖广大的疾病领域，如图2所示。目前来看，最大的治疗领域将会在肿瘤、炎症疾病和代谢性疾病。
图2 治疗性单抗在GPCR上的靶点数目统计
近年来治疗性单抗发展如火如荼，但以GPCR为靶点的治疗性单抗的研发却进展缓慢，大多数都处在研究的不同阶段，目前仅有Mogamulizumab上市。2010年，有15个针对10个GPCR靶点的单抗研发项目；而2017年，有74个针对37个GPCR靶点的单抗研发项目，如图3所示。这一领域正在吸引更多的资金涌入。
图3 2010年和2017年GPCR单抗研发管线数目统计
截止2017年6月，3个单抗类候选药物PRO 140、Erenumab和Ulocuplumab进入临床III期，它们针对的靶点分别是CCR5、CGRPR和CXCR4；进入临床前、临床I期和临床II期的单抗数目分别为26、22和12；另外，处在研发早期的单抗也有31个之多。
作为目前唯一的上市品种，Mogamulizumab用于治疗成人T细胞淋巴瘤和周边性T细胞淋巴瘤。在研究过程中，发现Mogamulizumab具有很好的耐受性，半衰期为18天，并且响应率达到初步预设标准。在由成人T细胞淋巴瘤和周边性T细胞淋巴瘤患者参与的II期和III期试验中，证实了Mogamulizumab的疗效。2012年，Mogamulizumab在日本被批准上市，用于复发性和难治性成人T细胞淋巴瘤的治疗，接着于2014年被批准用于周边T细胞淋巴瘤的治疗。
表1 GPCR单抗研发管线(2017年6月)
注：点击图片可放大查看
越来越多的案例表明，GPCR家族已经是单抗研发的重要靶点。随着对肿瘤上GPCR生物学，尤其是免疫肿瘤学的深入认识，促进了单独治疗抑或组合治疗的纵深发展。下一代治疗性单抗技术的日趋成熟，比如，双特异性抗体、抗体-药物偶联物等，也带动GPCR治疗性单抗的增长势头。尽管GPCR单抗研发仍有许多技术障碍，但这些是可以逐步解决的。比如，受体的稳定性问题可以通过诱导变异或受体过表达来解决。总之，当前不断升级的技术结合高通量筛选体系、精细化的GPCR结构以及深度揭示的临床表现与分子生物学关联，会为GPCR单抗的发展打开前进的道路。
作者：拂晓
编辑：Holly
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