新版EASL指南解读：乙肝病毒感染者的抗病毒治疗指征解析

乙肝病毒感染抗病毒治疗指征解析

2017年版EASL慢性乙肝病毒感染管理临床实践指南解读（三）

2017年版EASL指南的抗病毒治疗适应证特点包括以下三点：抗病毒治疗的依据不变；纳入了对公共卫生的考虑；对于肝脏疾病进展的评估，更多的是依赖无创检查方法。

抗病毒治疗的依据

抗病毒治疗的依据仍然基于血清HBV DNA载量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和肝脏疾病严重程度这3项标准，这在2017年版EASL指南中没有变化。

但2017年版指南中新增加了1条治疗适应证：“对于年龄在30岁以上的乙肝e抗原（HBeAg）阳性HBV感染者，即使ALT正常，但HBV DNA高载量，也可以进行治疗，不需要考虑其肝组织学损伤的严重程度。”这一新推荐意见的基础显然不是HBV DNA载量、ALT水平和肝脏疾病严重程度。

因此，在2017年更新指南中，虽然抗病毒治疗仍然是基于患者血清HBV DNA载量、ALT水平和肝脏疾病严重度，还要考虑发生肝硬化和肝细胞癌 （HCC）的风险。

适应证及更新

2017年版EASL指南的抗病毒治疗适应证共有5项，其中较2012版指南新增加了1项，修改了1项，有3项保留。

乙肝病毒感染的管理流程图

1. 新增加的适应证

2017版指南新增加的1个抗病毒治疗指征为上述所提到的针对年龄在30岁以上的HBeAg阳性乙肝病毒感染者抗病毒治疗指征推荐意见。

我国台湾学者等最近的2项研究可能可以解释该推荐意见。

2016年，台湾学者发表于《 消化药理学和治疗学》[Aliment Pharmacol Ther 2016，44（8）：846-5]上的研究比较美国和我国台湾基于社区的（REVEAL-HBV研究）慢性乙肝病毒感染人群HCC发生的影响因素。分析结果显示，不论慢性乙肝患者的性别、年龄、是否有肝硬化、HBeAg情况以及ALT水平，只要对其进行抗病毒治疗，HCC发生危险就可以降低。

去年，发表于《医学（巴尔的摩）》[Medicine (Baltimore) 2016，95（31）：e4433]的另一项研究，对美国和我国台湾地区的慢性乙肝患者进行了回顾性分析。结果也显示，对于ALT低于2倍正常值上限的慢性乙肝患者，抗病毒治疗可以降低HCC发生危险。

由于这些都是回顾性研究，且台湾的队列更多是来自于社区，因而还需要更多研究的来进一步证实。有鉴于此，关于年龄在30岁以上的HBeAg阳性乙肝病毒感染者（不是慢性乙肝）是否应给予抗病毒治疗，我国肝病医生还需要结合患者的具体情况来考虑。

2. 修改更新的适应证

修改更新的1项为抗病毒治疗适应证中的第4条：HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝病毒感染者、并且有肝硬化或HCC家族史，或者伴有乙肝病毒感染的肝外表现，即使不能充分满足以上适应证，也可进行抗病毒治疗。

2012年指南的表述是，评估抗病毒治疗适应证时，可以考虑患者的肝硬化或HCC家族史。而2017年更新为可以抗病毒治疗。更新版指南体现了旨在尽可能消除乙肝病毒感染者中HCC发生的各种危险因素。

3. 保留未进行修改的适应证

保留未修改的3项包括：① 所有HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均应接受抗病毒治疗，慢性乙肝定义为乙肝病毒DNA 大于2000 IU/ml，ALT 大于正常值上限和（或）肝组织至少中度炎症或者纤维化；② 对于代偿或失代偿肝硬化患者，只要乙肝病毒 DNA能够检测到，不论ALT水平多少，均需要进行抗病毒治疗；③ 乙肝病毒DNA大于20000 IU/ml、并且ALT大于2倍正常值上限，不论纤维化程度如何，均应启动抗病毒治疗。

对公共卫生的考虑

2012年版EASL指南提出，在考虑患者是否有抗病毒治疗适应证时，可以结合其年龄、健康状况、HCC或肝硬化家族史以及肝外表现。

2017年，EASL在对此进行更新时，加入了考虑乙肝病毒传播危险这一条。这是从公共卫生角度考虑，抗病毒治疗可减少HBV的传播。

无创检查方法的应用

2012年在对指南进行更新时，已经将2009年版指南中的血清乙肝病毒DNA载量、ALT水平和肝组织分期及分级这3个抗病毒治疗的依据，修改为以血清乙肝病毒 DNA载量、ALT水平和肝脏疾病严重度为依据。这在2017年指南中没有变化。

但是，2012年版指南主要是解释了在什么样临床情况下进行肝组织学检查，而2017年版指南从多个方面突出了无创检查[主要是肝脏瞬时弹性硬度测定（FibroScan检查）]可以替代肝组织学检查，并进一步强调，按照EASL-拉丁美洲肝脏病学会（ALEH）的《无创方法评价肝脏疾病严重程度和进展的临床实践指南》[J Hepatol 2015，63（1）：237-64]的推荐建议，对于慢性HBV感染者，ALT正常，肝脏弹性大于9 kPa，或者ALT增高超过正常值、但低于5个正常值上限，肝脏弹性测定大于12 kPa，就能认为其存在严重的纤维化和肝硬化。如果采用其他方法检查肝脏弹性，应加以证实后再应用。

2017年版指南在无创方法评价肝纤维化方面的具体意见接近完善，几乎可以避免进行肝组织学检查。

2017年版EASL指南的抗病毒治疗停药时机的主要特点包括以下三点：核苷（酸）类似物停药标准首先强调HBsAg出现阴转；聚乙二醇干扰素α的停止治疗时间更为精细；不同的基因型的患者对HBsAg和HBV DNA降低有不同的要求。

核苷（酸）类似物停药时机

2017年版指南关于核苷（酸）类似物抗病毒治疗的停药推荐意见非常明确，包括了3点，其中将HBsAg阴转作为首要标准（包括HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者）。

1. 确认HBsAg阴转，不论是否出现抗-HBs转换。

2. 对于HBeAg阳性、无肝硬化的慢性乙肝患者，达到稳定的HBeAg血清学转换和HBV DNA低于检测水平，并经过至少12个月的巩固治疗，可以停药。停药后需要密切监测。

3. 对于HBeAg阴性的无肝硬化慢性乙肝，在达到长期病毒学抑制（至少3年）、并能保证停药后严密监测的前提下，可以有选择地停药。

包括肝硬化在内的其他的情况，则不能停药。

因此，关于核苷（酸）类似物停药时机，新版指南与2012年指南相比，没有显著改变。

聚乙二醇干扰素α的停止治疗时间

关于聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）的停止治疗时间，2017版指南包括了以下3条推荐意见。

1. 治疗12周时的停止治疗推荐意见

对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，Peg-IFNα治疗到12周时，如果HBsAg水平在基因B、C型患者中仍大于20000 IU/ml，以及在基因A型和D型患者中未下降，实现HBeAg血清学转换的机会则很小，可考虑停止治疗。

2. 治疗24周时的停止治疗推荐意见

对于HBeAg阳性慢性乙肝患者（包括基因A-D型），Peg-IFNα治疗到24周时，如果HBsAg水平在基因A、D型患者中仍大于20000 IU/ml，则发生HBeAg血清学转换机会很小，可考虑停止治疗。

3. 基因D型HBeAg阴性慢性乙肝患者的停止治疗推荐意见

对于基因D型的HBeAg阴性慢性乙肝患者，在Peg-IFNα治疗到12周时，如果血清HBsAg没有下降，同时HBV DNA下降幅度也不到2 log10 IU/ml，则预示治疗无应答，应停止治疗。

2012年指南对于HBeAg阳性的慢性乙肝未区分基因型，也无24周时这一评估时间点。2017年指南把基因B型、基因C型和基因A型、基因D型分开评估，但分为12周和24周进行HBsAg应答评估，以确定停药与否。对于HBeAg阴性的慢性乙肝，2012年指南包括了所有基因型，而2017年指南具体为基因D型。