历程回顾 | 慢性肝炎病理评价分类系统的发展

作为最直观的检测手段，肝脏病理可提供有关炎症活动度、疾病进展程度等重要的第一手信息，指导临床诊疗、预后判断、疗效评价以及科学研究。其中，病理评价分类系统作为肝脏病理不可分割的一部分，在60年里走过了艰辛而又不断完善的发展历程。

第一个半定量肝脏病理分类系统于1981 年由Knodell等提出（表1），从汇管区周围炎症及融合性坏死、小叶内炎症、汇管区炎症和肝纤维化等4个方面综合评价得出一个范围为0～22分的评分体系，被称为组织学活动指数（HAI）。该系统在肝脏病理评价系统发展历史中具有里程碑式的意义，首次将抽象的肝脏病理特征转换为直观的数字，为肝脏病学的发展奠定了基础。但Knodell 评分系统也存在很大的不足，较为严重的有以下2点：（1）未将炎症与纤维化以及汇管区周围炎症与融合性坏死分开单独评价，由于二者病理意义并不对等，那么相同的HAI总分可能代表着2个病情完全不同的患者；（2）Knodell 评分系统中各项目录评分均无2分。其原因在于当时对不同病理特征的意义尚未形成成熟的认识。　

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1991年Scheuer提出了第一个简化的肝脏病理分类评价系统（表2），首次将炎症（包括汇管区炎症、汇管区周围炎症、小叶内炎症）与纤维化分开评价，并分别将其评定为5个级别。精简的组成更加便于临床应用，但不足之处在于其中的主观性术语（如轻微的、严重的）影响了系统的可重复性。这基础上进行改进并对这些主观性术语进行了图解。此外，Scheuer系统炎症分级评价中每一个炎症级别的病理特征均包括汇管区炎症、碎屑样坏死和小叶内炎症3个方面的因素，在实际应用中可能出现无法同时满足所有要求的情况。这一不足被法国METAVIR小组在1996 年提出的肝脏病理分类评价算法中解决（表3），该系统首次对炎症分级评价引入逻辑算法，将病理特征打分后一一对应得出最终结果。

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1995 年Ishak等在Knodell 评分系统的基础上进行改进，提出了目前在全世界被广泛使用的Ishak系统（表4）。该系统完善了前述Knodell 系统存在的不足，分别对界面性炎症、汇管区炎症、融合性坏死、小叶内炎症等4个方面内容进行评价，最终得出范围为0～18 分的炎症评价总分。纤维化被单独评价，得分范围为0～6 分，是目前世界上分类最细的半定量评价系统，充分反映了肝脏病理的细微变化。但随着可选择的分值增加，运用Ishak系统评价时阅片者之间的差异也相应增大，系统的可重复性不大。

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医学界曾经长期认为纤维化不可逆转，经过数十年的争论，现已证明纤维化是一个可逆的动态过程，其程度取决于纤维进展与消退之间的平衡。近年围绕这一命题开展了大量的科研工作，在肝纤维化形成消退机制以及病理分析评价理论方面均取得了长足的发展。2000 年Kutami等在METAVIR分期基础上提出了细化的Leannec评价系统（表5），从纤维间隔的宽度、肝硬化小结节入手，将肝硬化细分为4A、4B、4C 3个等级。有研究发现以宽纤维间隔和小结节为特征的4C分期纤维化较其他等级的纤维化逆转可能性更小。最近发表在《Hepatology》上的北京标准（表6），以Wanless等提出的“肝脏修复综合体”为基础，观察肝硬化患者组织病理学特征，评价纤维化在进展与消退的平衡中更倾向于哪一方，从而明确肝硬化处于消退还是进展状态，即P-I-R 标准。该标准为肝纤维化逆转定性的第一个分类标准，依据该标准可对患者做出较之前分类系统更为准确的预后判断。

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对上述内容进行梳理可以发现评价系统的观察内容逐步发生变化。长期以来对肝纤维的评价局限于对纤维化形式、位置的分析评价，例如门管周围纤维化、P-P 桥接纤维化、P-C桥接纤维化等。而在Leannec 标准、北京标准中，研究者更关注胶原纤维水平，间隔宽度以及肝硬化小结节数量等。考察内容的变化也催生了全新的评价手段。目前大量研究证明肝静脉压力梯度与肝纤维化呈高度正相关性。同时结合技术手段的革新，使肝纤维化评价从半定量时代走向了定量时代。有学者提出将胶原定量与结构改变相结合用于肝纤维化评价，数种基于结构改变的定量方法相继诞生，借助数码图像分析技术、多光子显微技术，同时结合程序模型算法对胶原纤维的长度、宽度、质地等进行定量分析，很大程度上消除了人工读片造成的观察者差异，提升了评价结果的可信度。

目前可供选择的评价系统较多，首先应着眼于不同目的选择合适的评价系统，将显微镜下的病理特征总结为一个合适、准确的数字。如果评价系统被应用于临床，那么评价结果应能够直观地反映病理特点并对治疗、预后提供帮助。这样的评价系统不能过于复杂庞大，应方便临床医生记忆、使用，且一个标准的病理诊断应包括病因、病理特征描述以及分级与分期。如果需要获得更为详细的数据，应选用细化的评价系统，藉此提供一个较大范围的分数，包含更多病理特征的细节。

➤ 可重复性　

一个系统的成功与否除了能够准确评价病理特点外，还应有较高的可重复性。在客观因素上，所用系统的构成越简洁，其可重复性越高，但准确性相对较差，这就需要在准确性和可重复性之间做出取舍；系统内的术语应当有客观依据，而非只是轻度、重度之类带有主观性的形容。在主观因素上，可以通过讨论，重复读片来克服。有文献报道读片人员具备肝脏病理专业知识以及10年以上相关工作经验，便能够大大减少观察者差异。

➤ 无法满足肝硬化动态评估要求　

肝硬化动态评估是目前肝脏病理学的热点问题，虽然对传统半定量评价分类系统已有几次补充完善，但仍存在以下2个问题：（1）所有系统都只能得出半定量或者定性结论，而在目前技术革新的前提下，量化评估肝纤维化动态变化颇具临床研究前景。若能得到大样本的循证医学数据，明确肝硬化细分等级的诊断阈值，对肝病诊疗将具有里程碑式意义；（2）炎症程度代表了纤维化进展的速度，长期的慢性炎症刺激是肝硬化的主要诱因，但在目前肝硬化动态评估的系统中并未纳入炎症因素。

慢性肝炎肝脏病理分类评价对于患者的个体化治疗、预后判断、疗效评价具有重要作用。在几十年的发展中相关的发生发展机制、评价观察技术以及评价分类系统都在不断提升完善。目前对肝纤维化动态变化的评估已成为了新的研究热点，传统的半定量病理分类系统尚无法满足该评价需求，量化评价技术为肝纤维化逆转的病理评估提供了新方法，临床上需要结合肝纤维化动态变化的病理学特征并借助新技术完善传统的病理分类系统，形成新的病理评估体。