看完西比曼的研发管线，或能明白为何诺华选择与它合作

9月底，诺华与西比曼（CBMG）基于Kymriah中国生产签订合作，西比曼生物将主要负责制造工艺，诺华将主要负责中国的分销、监管和商业化方面的工作。

2017年12月，NMPA(原CFDA)发布的《细胞治疗产品研究与评价指导原则(试行)》，对于国外已上市的CAR-T疗法，如美国获得批准上市的CAR-T疗法(诺华的Kymriah和Gilead的Yescarta)，在临床指征相同，生产工艺一致的前提下，临床安全性数据使用美国的数据存在讨论空间，但是临床有效性的验证必须在中国进行。生产流程与国外成熟工艺一致可加快审批，但由于细胞制品是活物，中国的CAR-T细胞生产商必须在当地建立自己的生产质量管理体系，在这种情况下，细胞治疗跨国公司需要与中国公司合作进行生产。

继Kite（被Gilead收购）牵手复星，JUNO（被新基收购）牵手药明康德后，在2018年9月 底，诺华决定牵手西比曼生物，这个合作与前面两个公司的合作有所不同，JUNO与药明康德成立合资公司——药明巨诺，各占50%的股份，而Gilead与复星是成立了合资公司——复星凯特，主要是出资以获得Gilead细胞治疗产品的专利。根据协议西比曼将以每股27.43美元的价格向诺华公司出售约9%的股权，获得4,000万美元的股权收购款。诺华公司将在全球范围内获得某些西比曼CAR-T相关技术的某些免版税知识产权。西比曼将获得基于净产品销售额的个位数逐步上升百分比合作付款，并将从诺华公司获得制造成本的加成。

诺华选中西比曼生物合作，就不得不说其生产优势了。

西比曼生物有两个研发中心：美国马里兰州的盖瑟斯堡和中国上海。三个生产基地都在中国：上海，无锡和北京，生产设施的规模相当之大总容量可达到70,000平方英尺，均根据GMP标准建设。

在2017年4月，西比曼生物与GE医疗签署战略合作框架协议。双方将携手打造自动化、工业化的细胞生产工艺体系，共同开发适应自体和异体细胞以及基因治疗的个性化定制及可多元重组的先进配套生产工艺系统诺华目前拥有170,000平方英尺的生产空间，而Gilead收购的Kite拥有43,500平方英尺的设施。

此外，西比曼的所有质粒和病毒载体均在内部生产，高度自动化的细胞培养系统，助力实现公司目标每年生产10,000个CAR-T和10,000个祖细胞剂量。

西比曼主要有两大细胞技术平台产品线：免疫肿瘤和干细胞。从2017年底公布的发展计划看，西比曼出海归来更专注于中国市场，只有Allogioin有在美国发展的计划。

西比曼产品线和进展图

西比曼也有自己的CD19 CAR-T产品，C-CAR011，这个产品与Kymriah类似，从目前西比曼公布的开发计划看，C-CAR011将在2019年下半年完成两个适应症的II期临床试验。在这个项目是否也有知识产权合作未知。C-CAR011选择开发的适应症也是与已批准的两个CAR-T疗法相同：

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，约占30％。与其他B细胞淋巴瘤一样，其特征在于异常B细胞的增殖，其在淋巴结中积聚并破坏其下层结构。疾病复杂且预后在不同亚型中不同，例如疾病整体五年生存率约为60%，但当疾病影响骨髓时仅为10％。在欧美的发病率较高，约为7/10万，中国没有具体的统计数据，但中国的淋巴瘤发病率为6.4/10万，因此DLBCL发病率约为1.3/10万。

急性淋巴性白血病（ALL）与DLBCL类似由淋巴细胞的过度增殖引起，不同的是这些过度增殖主要积聚在骨髓中。在约75%的ALL患者中为B细胞或B细胞祖细胞过度增殖，尽管T细胞可能在少数情况下受到影响，但CD19 CAR-T治疗对这些患者无效。相比儿童患者，成年ALL患者5年生存率明显降低，25岁至64岁的患者为40％，65岁及以上的患者仅为15％。且疾病凶险有人种区别，在高加索人群最为常见，但在非高加索人群中往往更具攻击性。中国ALL的发病率约为1.4/10万人。

在干细胞项目进度上看，西比曼首先开发的是ReJoin，而后根据其临床数据决定继续开发自体细胞的AlloJoin，AlloJoin与ReJoin相比，具有一定的生产和物流优势。ReJoin这样的自体细胞需要在医院处理细胞并及时返回患者体内。 相比之下，AlloJoin将允许大规模生产和储存细胞，从而显着简化供应链。但根据中国临床试验有人类遗传资源管理要求，任何包含人类DNA出口必须根据具体情况进行，并且只能按季度进行批准，这就使得无法运用中国工厂的生产能力为其他国家提供ReJoin的细胞。

骨关节炎是一种由于关节软骨退化而导致的退行性骨疾病，通常是由于关节损伤无法恢复造成，肥胖、老年化、职业压力、更年期和有痛风或其他炎症疾病史等都有可能增加骨关节炎发病风险。随着疾病进展，关节持续刺激会造成保护关节软骨的滑膜硬化，关节难以活动和形成骨刺。膝骨关节炎是骨关节炎中主要的一种，相对于其他类型的骨关节炎，膝骨关节炎主要发生在45岁以上中老年人，在这个年龄段膝骨关节在美国发生率约为19%，中国约为10%。

与大多骨关节炎一样，膝骨关节炎没有有效的保护膝关节软骨或减缓关节炎恶化的治疗方式，一线药物治疗主要还是缓解疼痛和生活行动改变以减少恶化风险，缓解疼痛主要用药还是非甾体抗炎药（NSAIDS），约占40%的药物市场，对NSAIDS不应答的患者可以换用COX-2抑制剂，如塞来昔布。其次为关节内注射糖皮质激素，但只能缓解几周的疼痛。骨关节炎患者的透明质酸已聚解且浓度降低，逐渐失去保护功能，关节内注射透明质酸可以作为粘性补给以替代膝关节内本身的滑液。除此以外，手术可作为膝关节软骨严重退化患者的的选择，但关节炎症状缓解有限且大多需要年龄限于45岁以下以达到更好的愈合效果。所以疾病改善治疗市场依然空缺。

从机制上看两者类似，人脂肪来源的间充质祖细胞haMPC使得受损的关节组织再生，同时还能通过下调炎症因子和免疫反应以减少炎症。只是AlloJoin采用的是健康人的脂肪来源，而ReJoin是患者自身肚子上脂肪来源。

ReJoin 和AlloJoin试验结果比较图

从有效性指标西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)分数看，在入组和三周后注射AlloJoin两次，48周后三个10m, 20m和50m细胞剂量组相比基线期WOMAC分数能提高25-50%不等，入组时注射ReJoin一次，48后与基线期比WOMAC分数提高约33%，对照组透明质酸钠注射与基线期比WOMAC分数提高约20%，但ReJoin相比对照组没有显著性提高，未达到试验终点。

通过测量膝软骨体积看关节组织再生效果，通过与健康人和KOA患者未治疗前数据比较，AlloJoin和ReJoin都能在一定程度上促进关节组织再生，但目前数据仍是有限。与CAR-T在中国研发竞争激烈相比，中国广泛的膝骨关节炎患者人群细胞市场还是较为空缺。