CAR-T细胞治疗产品商业化加速发展的挑战

       2017年FDA先后批准了两款CAR-T细胞治疗产品：诺华Kymriah与吉利德的Yescarta，2017年被称为细胞治疗元年，2018年国内及全球细胞治疗市场迅猛发展，中国企业集体爆发，注册临床个数全球领先，国家层面政策的支持以及新技术的不断涌现，使得2018年的细胞治疗领域收获满满。

       快速发展的同时也带来了新的挑战，细胞/基因治疗正面临着商业化的必经之路---合规性及大规模制造的商业化转变。细胞治疗产品的异质性引入了制造复杂性和新的监管问题，以及传统药物制造中不存在的放大复杂性等问题。同时细胞治疗产品制备产业链还未成型，大多数原创CAR-T公司从质粒病毒载体再到CAR-T细胞全部由自己生产；细胞治疗GMP车间设计、工艺开发、质量管控CMC的人才短缺；CAR-T作为一种个性化治疗成本过高等问题正限制着从实验室到商业化转变。

       在合规性方面，法律政策不断健全，临床申报要求越来越严格。细胞治疗领域需要制定严格的质控标准，以生产满足临床需求的细胞和基因治疗产品，而这一系列相关规范的制定目前着实处于一个非常尴尬的进退维谷之地。

       大规模生产方面,没有成熟的工艺及质量研究平台，载体的供应成为生产制造环节的关键挑战，并可能是细胞和基因治疗领域中最大限制因素之一，由于所使用的病毒载体具有高度多样性和复杂性，大量制造非常耗时，需数年才能构建相关的专业知识体系，因此对于新手来说并不容易。像Novartis和Kite/Gilead这样的大药企，已转向CDMO为其生产病毒载体以集中精力在药物研发和临床试验上。2017年7月，诺华公司与Oxford BioMedica签署合作协议，后者将在未来3年内向诺华旗下Kymriah和其他未公开的CAR-T产品制备提供慢病毒载体临床供应。在CAR-T产品生产方面，产品的生产需要建立3个GMP车间，质粒，病毒，T细胞，从生产投资，运营投资到生产团队建设投资都需要巨大的资金输入，尤其是质粒病毒在长期稳定性数据支撑下，如细胞治疗产品个数较少,GMP车间预计将会长时间空置造成资源大量浪费。

       同样在临床申报方面2018年全国受理申报项目有30个，但通过审批的不到三分之一，缺乏申报经验，没有成熟的发酵/纯化工艺平台使得越来越多的项目停滞不前。基于整个CAR-T产品产业化所面临的问题，国内逐渐有了从IND到商业化生产，从质粒到病毒的一站式平台服务的CDMO公司。

金斯瑞GMP质粒车间在江苏镇江落成

      2018年11月国内首家GMP质粒车间在江苏镇江落成，车间面积达1200平方米，是南京金斯瑞生物科技有限公司在细胞治疗领域的又一次突破，工艺质量研究平台及团队曾助力南京传奇生物成功中美双报，成为首个拿到中美临床批件的CAR-T公司。其在镇江的GMP质粒车间按照中国、美国、欧盟GMP标准建设，拥有5L-100L不锈钢发酵罐生产线和10L-50L一次性生物反应器生产线，用于临床前和临床I-II期质粒样品生产，目前已为多家制药/CAR-T公司提供IND申报级GMP质粒开发生产服务。据悉将于今年7月份投产的GMP病毒车间，同样基于美国、欧洲和中国cGMP要求设计和建设，拥有CF10-CF40贴壁培养生产线和50L悬浮培养生产线，用于病毒临床I-II期样品生产。

      CAR-T公司与CDMO公司除了质粒病毒GMP生产，在T细胞治疗领域也多有合作，如西比曼生物科技集团已与诺华公司达成战略许可和合作协议，其GMP细胞生产车间为诺华在中国生产制造CAR-T细胞治疗药物Kymriah。

      CAR-T治疗的突破性疗效，带动了CAR-T规模化生产技术的快速发展，行业急需更好的细胞生产控制平台以及完善的产业链，整个行业应探索新的产业模式，更多的呈现平台互补。质粒病毒以及细胞规模化生产不是CAR-T公司的核心竞争力，全球多数公司倾向与CDMO公司合作，控制成本、共担风险、提高效率、缩短研发周期，将资源集中于疾病机理研究、新药开发等早期主业务，无需浪费时间资金来建立符合cGMP的车间。增强公司核心竞争力，是初创型公司的战略性选择，利于公司长期发展，形成良性循环。

       随着法规及细胞治疗产业链不断完善，进一步优化将更多具有潜力的项目推向市场，早日让患者受益。