2019年11月28日，CFDI公布征询《GMP-细胞治疗产品》（征求意见）的建议。主要内容以下：为贯彻落实我国药品监管科学研究计划规定，探寻最前沿药品细胞治疗产品的生产管控规范和标准，我管理中心机构拟定了《GMP附则-细胞治疗产品》（征求意见），对于细胞治疗产品生产管理方法的多样性，制订有关规定，用于标准细胞治疗产品的生产和质量管理个人行为。现向社会发展公布征询建议，请在2019年12月31此前将意见与建议意见反馈我管理中心。 发传真：010-68441300 电子邮箱：celltherapy@cfdi.org.cn 附注:1.GMP附则细胞治疗产品征求意见.docx 2.意见反馈表.docx国家药监局食药监审批检查管理中心 2019年11月28日 附注1：GMP附则-细胞治疗产品（征求意见）第一章 范畴第一条 【范畴】本附则上述的细胞治疗产品就是指人源的活细胞产品，包含由细胞系，及其来自脂肪移植或异体的细胞免疫、干细胞美容和细胞组织等生产的产品。不包含静脉注射用的血夜成份、现有要求的造血干细胞移殖，生殖系统有关体细胞，及其由体细胞构成的机构、人体器官类产品等。第二条 【应用领域】本附则的要求适用细胞治疗产品从供体材料的运送、接受、产品生产和检测到制成品放行、存储和运送的过程。针对供体材料的收集和产品的应用，公司理应创建供体材料的收集和产品的应用规定并出示学习培训。第三条 【通用性规定】细胞治疗产品的生产和质量管理理应合乎本附则规定和國家有关要求。 第二章 标准第四条 【多样性】细胞治疗产品具备下列多样性，理应对其生产全过程和正中间产品的检测开展独特操纵：【体细胞来源于和个别差异】用以细胞治疗产品的供体材料具备具有的可塑性，其品质受体细胞的来源于、种类、特性、作用、微生物特异性、包含将会带上传染病的病原菌以内的供体个别差异等要素的危害；【加工工艺特性】产品生产大批量小，脂肪移植细胞治疗产品需依据单独供体来区划生产批号，生产全过程中将会需依据供体材料的可塑性，在申请注册准许的范围之内对生产加工工艺开展必需的调节；【产品多样性】细胞治疗产品一般 对溫度比较敏感，理应在生产全过程中监控器产品溫度及相对加工工艺流程的期限，并在要求期限内进行产品的生产、检测、放行和应用；【避免环境污染和交差环境污染】由于供体材料的可塑性及将会带有传染病的病原菌，且塑造全过程易造成环境污染，细胞治疗产品的生产过程理应特别是在关心避免微生物菌种环境污染；【追溯】脂肪移植细胞治疗产品如产生搞混，对使用人将造成严重危害，保证产品从供体到受者过程恰当标志且追朔特别是在关键。第五条 【风险性控制方法】依据细胞治疗产品的多样性，公司理应对产品以及从供体材料的接受直到制成品存储运送的过程开展风险评价，制订相对的风险性控制方法，以确保产品的安全性、合理和品质可控性。第六条 【院内感染】公司理应创建微生物安全制度和纪录，具备确保院内感染的设备、机器设备，防止和操纵产品生产全过程中的微生物安全隐患，避免导入或散播病原菌。第三章 工作人员第七条 【生产工作人员】生产责任人理应具备相对的专业技能（如微生物学、细胞生物学、医学免疫学、细胞生物学等），最少具备三年从业生物制品或细胞治疗产品生产或品质管理的实践工作经验。第八条 【品质工作人员】品质责任人和质量受权人理应具备相对的专业技能（如微生物学、细胞生物学、医学免疫学、细胞生物学等），最少具备五年生物制品或细胞治疗产品生产、品质管理的实践工作经验，从业过生物制品或细胞治疗产品品质保证、质量管理等有关工作中。第九条 【工作人员安全防范学习培训】从业细胞治疗产品生产、品质保证、质量管理以及他有关工作人员（包含清理、检修工作人员）理应历经微生物安全防范的学习培训，特别是在是历经防止经供体材料散播病症层面的专业知识学习培训，以避免传染病的病原菌在原材料、产品和工作人员中间散播及其对自然环境潜在性的危害。第十条 【工作人员主题活动限定】生产期内，未选用要求的去环境污染对策，从业质粒和病毒感染质粒载体制取和细胞治疗产品生产的工作人员不可穿越重生不一样的生产地区。 第四章 工业厂房、设备与机器设备第十一条 【工业厂房系统分区设计方案】细胞治疗产品、病毒感染质粒载体和质粒的生产理应各自在分别单独的生产地区开展，并配置单独的空气净化系统系统软件。第十二条 【阳型供体材料生产工业厂房规定】带有传染病病原菌的供体材料，其生产实际操作理应在单独的专用型生产地区开展，并选用单独的空气净化系统系统软件，维持相对性空气压力。第十三条 【密闭式系统软件】宜选用密闭式机器设备、管道开展细胞治疗产品的生产实际操作；密闭式机器设备、管道按置自然环境的洁净度等级级別可适度减少。第十四条 【信号隔离器】同一生产地区有好几条同样的生产线，且选用信号隔离器的，每一信号隔离器理应独立立即排风系统。第十五条 【生产实际操作自然环境的洁净度等级级別】细胞治疗产品、病毒感染质粒载体、质粒的生产实际操作自然环境的洁净度等级级別，可参考表中的实例开展挑选。洁净度等级级別细胞治疗产品生产实际操作实例B级背景图下的部分A级1.处在未彻底密封性情况下产品的生产实际操作和迁移；2.没法除菌过虑的水溶液、培养基的配制；3.病毒感染质粒载体除菌过虑后的散装。C级背景图下的A级排风1.生产全过程中选用注射针对处在彻底密封性情况下的产品、生产用水溶液开展抽样；2.事后能除菌过虑的水溶液配置；3.病毒感染质粒载体的打疫苗、除菌过虑；4.质粒的除菌过虑。C级1.产品在恒温箱中的塑造；2.质粒的获取、层析。D级1.选用密闭式管道迁移产品、水溶液或培养液；2.选用密闭式机器设备、管道开展的生产实际操作、抽样； 3.制取质粒的工程菌在密闭式罐里的发醇。第十六条 【防护存储】带有传染病病原菌的供体材料和细胞治疗产品需有独立的防护地区给予存储，与其他仓储物流区别开，且选用单独的存储设备，相对的隔离区和存储设备都理应有显著标志。 第五章 原材料第十七条 【原材料操纵】细胞治疗产品生产用微生物材料，如工程菌、细胞株、病毒感染质粒载体、小动物来源于的实验试剂和血细胞等，理应确保其来源于合理合法、安全性并合乎产品质量标准，避免导入或散播病原菌。第十八条 【供体材料接受风险评价及操纵】理应依据微生物菌种的微生物安全级别和传染病的级别开展风险评价，创建供体材料接受的产品质量标准并按时回望其可接受性，采取有效的控制方法。异体供体材料不可带有经体细胞、机构或血液散播病症的病原菌。第十九条 【材料接受】公司对每次接受的供体材料，最少理应查验下列各类內容：来自合理合法的定点医疗机构且经企业评估准许；运送全过程中的温度检测纪录详细，溫度和期限符合要求规定；包裝详细无损坏；包裝标识內容详细，最少带有可以上溯供体的个人标识码、收集时间和時间、收集量及执行收集的定点医疗机构名字等信息内容；如选用计算机化系统软件的，包裝标识理应能上溯所述信息内容；供体材料收集纪录；供体的医学检验汇报，最少理应有检验传染病病原菌的結果。第二十条 【阳型供体材料】系统检测带有传染病病原菌的脂肪移植供体材料，公司理应防护储放，每一包裝常有显著标志。系统检测带有传染病病原菌的异体供体材料，公司不可接受。第二十一条【品质点评】建成投产应用前，理应对每次供体材料开展品质点评，內容最少理应包含：确定供体材料来源于于特定的定点医疗机构及供体，并依照第十七条第(四)款內容核查基本信息；运送全过程中的温度检测纪录详细，溫度符合要求规定；供体材料从定点医疗机构收集完毕至公司放行前的时 长符合要求的期限规定；供体材料包裝详细，无损坏。若有损坏则不可放行，并按不过关原材料解决；运送、存储全过程中出現的误差，理应按技术规范开展调研和解决。第二十二条【供体材料放行】不过关的异体供体材料，公司不可放行用以生产。如遇严重危害病人性命的紧急状况，公司理应联络定点医疗机构，经定点医疗机构评定和病人知情人愿意，并得到定点医疗机构书面形式愿意，另外经评定无安全系数风险性时，可按技术规范对脂肪移植供体材料开展风险性放行。第二十三条【阳型供体材料防护】带有传染病病原菌的供体材料和制成品在存储、派发或装运全过程中不可触碰不带有传染病病原菌的供体材料和制成品。第二十四条【运送确定】供体材料和制成品的运送理应历经确定。 第六章生产管理方法第二十五条【批的区划】单一供体、一次收集的供体材料在同一生产周期时间内生产的细胞治疗产品为一批。第二十六条【培养液仿真模拟实验】病毒感染质粒载体和细胞治疗产品无菌检测生产实际操作的培养液仿真模拟实验理应合乎下列规定：选用非密闭式系统软件开展无菌检测生产实际操作的，培养液仿真模拟实验理应包含全部人工服务实际操作的曝露工艺流程；选用密闭式系统软件开展无菌检测生产实际操作的，培养液仿真模拟实验理应偏重于与密闭式系统软件联接相关的流程；未仿真模拟的实际操作理应有风险评价和有效的表明；必须很长期进行的无菌检测生产实际操作，理应融合风险性表明减少仿真模拟一些实际操作（如抽滤、塑造）时间的合理化；一些对微生物菌种生长发育有抑制效果将会危害培养液仿真模拟实验結果的无菌检测生产实际操作（如冻存），经风险评价后不需包括在培养液仿真模拟实验中；同一生产地区有好几条同样生产线的，每条生产线在取得成功根据培养液仿真模拟实验的初次认证后，可选用括弧法或向量法或联用方式每车次大半年再开展一次培养液仿真模拟实验。应用同样机器设备和加工工艺流程生产的不一样产品，可选用括弧法开展培养液仿真模拟实验，仿真模拟一些生产实际操作的极端化标准；如选用向量法开展培养液仿真模拟实验，理应仿真模拟类似加工工艺流程的最烂标准；选用联用方式的，理应表明原因及合理化，仿真模拟理应包含全部的无菌检测生产实际操作及最烂其标准、全部生产用的机器设备种类。第二十七条【加工工艺认证】选用脂肪移植供体材料生产的细胞治疗产品，其加工工艺认证理应最少合乎下列规定：常用的供体材料可来自身心健康青年志愿者；常用的供体材料来自病人的，可选用同歩认证的方法；具体另外生产的较大生产能力。第二十八条【病毒感染质粒载体和质粒加工工艺认证】病毒感染质粒载体和质粒的生产理应开展加工工艺认证，最少包括三个持续的详细加工工艺生产批号。第二十九条【生产中环境污染和交差环境污染的防治】细胞治疗产品生产全过程中理应采取有效尽量避免环境污染和交差环境污染，如：选用带有传染病病原菌的脂肪移植供体材料开展生产的，其生产、装运全过程中不可触碰其他不带有传染病病原菌的供体材料或产品；未选用密闭式机器设备、管道生产的，不可在同一地区内另外开展好几个产品或好几个批号的生产实际操作，但产品已密封性的塑造实际操作以外；选用密闭式机器设备、管道在好几条生产网上另外生产同一种类的好几个批号时，理应采取措施对策标准工作人员、原材料和废料的流入；密闭式机器设备、管道出现意外的打开或泄露，理应根据风险评价制订并采取措施的紧急对策；在密闭式标准下开展细胞培养的，同一塑造箱里可另外塑造和储存不一样种类、不一样批号的产品，但理应采取措施对策防止搞混；在非密闭式标准下开展细胞培养的，同一恒温箱只可塑造和储存同一批号的产品。第三十条 【微生物菌种环境污染的解决】理应制订检测各生产工艺流程微生物菌种环境污染的安全操作规程，并要求所采用的对策，包含评定微生物菌种环境污染对产品品质的危害，明确清除环境污染并可恢复过来生产的标准。解决被环境污染的产品或原材料时，理应对生产全过程中验出的外源微生物菌种开展辨别，必需时评定其对产品品质的危害。理应储存生产中全部微生物菌种环境污染和解决的纪录。第三十一条【生产中搞混和错漏的防治】细胞治疗产品生产全过程中理应采取有效尽量避免搞混和错漏，如：生产全过程中的供体材料和产品都理应有恰当的标志，超低温储存的产品也理应有标志；供体材料和产品的标志信息内容中理应有可鉴别供体的具备唯一性的序号（或编码）；生产前理应细心核查供体材料和产品的标志信息内容，特别是在是用以鉴别供体的具备唯一性的序号（或编码），核查需有纪录；生产全过程中需要对产品标志的，理应确定所标志信息内容的准确性，并与供体材料上用以鉴别供体的具备唯一性的序号（或编码）一致，确定需有纪录。第三十二条【立即目检】细胞治疗产品生产用包装材料以及联接器皿（若有）理应在应用前和罐装后马上开展目检，以明确是不是有毁坏或环境污染征兆。第三十三条【一次性耗品】立即触碰细胞治疗产品的无菌检测耗品理应尽量应用一次性材料。第三十四条【中间品装运】生产全过程中的正中间产品和原材料的装运有要求的，如溫度，理应对装运标准有确立的要求，并有相对的装运纪录。 第七章 质量控制第三十五条【留样】没法应用制成品留样的，可挑选与制成品同样成份的正中间产品留样，留样包裝、留样储存标准及留样限期理应考虑留样的目地和规定。因考虑临床医学必不可少而没法留样的，理应在批纪录中附带制成品的相片，可以清楚反映制成品标识的详细信息内容。第三十六条【产品放行前品质点评】细胞治疗产品放行前的品质点评理应确定每次产品的信息内容详细、恰当且追朔，不然不可放行。第三十七条【有标准放行产品】产生严重危害病人性命的紧急状况而务必出示检测結果未超过放行产品质量标准的产品时，公司理应联络
