仿药品质和功效一致性评价是将已发售的药物对比原研商品开展品质和功效完整性的点评。在我国初期准许的商品，因为独特目地如以便绕开原研专利权、有利于采购招标等缘故，存有很多改盐基状况。一致性评价的这项关键工作中就是说再次点评改盐基商品与原研商品的品质和功效的完整性。 “药物代替品的公差配合”始终是1个有异议的话题讨论，尤其考虑到仿药中间的可替换成性能至关重要，对管控中国政府都是这种挑戰[1]。 “pharmaceutical alternative”这一专业术语在欧洲共同体手册[2] 中，用以界定药物具备同样活性成份，但有机化学形式（如酯、盐等）、溶液剂、规格型号将会不一样状况下的公差配合。FDA 陈皮书中也是类似的医治等效的界定[3]。不同点取决于，FDA 注重，只能医治等效，即可觉得药物是可替换成的。而EMA 觉得，要是药方中带有的辅材不危害溶液剂的安全系数和实效性，无论是药理学等同于還是药物代替品，均可被称作医治等效。FDA 陈皮书中界定的药理学等同于指药物带有同样的活性成份、同样的溶液剂、同样给药方式，同样的规格型号或浓度值。EMA 则要求， 以便证实1个商品与另外商品是医治等效的依据，务必先有受试商品的临床医学安全系数和实效性直接证据，因而带有不一样盐形式的二种商品中间的生物等效性将会并不能适用商品中间的可替换成性[2]。 通常觉得，不一样的溶液剂即便活性成份含水量同样，其活性物成份的消化吸收速率（Cmax）和消化吸收水平（AUC）即生物利用度也将会存有明显差别。而FDA[4] 规定商品务必另外具备药理学等同于和生物等效性，能够保持药方中药物的公差配合。EMA相对性比较对外开放，生物等效的药物即觉得医治等效，而不奢求药理学等同于，代表非药理学等同于品中间是可替换成的。因而，创建药物取代和医治等效需考虑到好多个要素，比如不一样成盐形式、不一样溶液剂和不一样规格型号及其不一样给药方式等有关难题。 毫无疑问，大部分药物通常全是弱柠檬酸盐或碱性盐形式。相同药物活性成份（API）能够以许许多多不一样的盐基形式存有。尽管他们活性成份同样，每这种成盐药物仍应当作是不一样的有机化学实体线，具备其与众不同的有机化学和性能，可能会导致这种药物的有机化学功效和安全系数差别。将API 变换为特殊的盐形式，是适度改动和提升特殊物理学特性的这种方式 。殊不知，更改盐基形式也将会更改药物的分子生物学特性，并对药物造成明显的安全系数和毒性危害[5]。大部分API 适合的成盐形式应在化学分子开发设计初期明确，便于于提升药方。据统计，医治药物中过半数API 要以成盐形式给药，明确备选药物的成盐形式已变为药物开发设计中的基础流程[6]。相同API，不一样成盐形式，其物理学特性也将会不一样，特别是在是溶解性、吸水性、可靠性、流通性等。另一个，与成盐分子结构相关的特殊残渣的存有，或与该特殊盐的生成线路相关，或因不对称性和溶解物质的产生而造成，将会会造成毒性和／或欠佳的生物活性，与预估药物临床医学应用有挺大不一样[7]。因而，应用不一样成盐形式的药物将会造成功效不一样，而且产生安全系数和／或品质层面的负效应。现阶段，尚沒有靠谱的方式 预测分析某一特殊盐基对孕妈化学物质身体个人行为产生的危害。文中将从改盐基商品的相关法律法规、中药制剂特点、生物活性等层面阐述改盐基商品将会存在的不足。 1. 相关法律法规为API 挑选适度的成盐形式，不但对初期新药研究十分关键，对仿药开发设计都是首要条件。1个事例是钙通道阻滞剂氨氯地平，辉瑞公司的商品是苯磺酸氨氯地平片，货品名叫络活喜。其初始专利权于2003 年期满，为赔偿FDA 的核查耽搁的知识产权保护時间，该专利权增加至2007 年[8]。授于辉瑞公司的初始知识产权保护了苯磺酸氨氯地平的有机化学构造和一连串别的氨氯地平盐。接着印尼瑞迪博士研究生试验室开发设计了氨氯地平的马来酸盐，并证实其与络活喜生物等效[9]。瑞迪博士研究生试验室称，辉瑞的专利权仍未遮盖到氨氯地平的马来酸盐，即马来酸氨氯地平。殊不知，2004 年2 月27 日，美国巡回演出上告人民法院撤消了新泽西州洲司法部门驳回申诉辉瑞公司对于瑞迪博士研究生试验室对络活喜仿药的专利侵权起诉，合理地阻拦了氨氯地平仿药进到美国市场[10]。针对一致性评价另一半已发售的大部分药物而言，专利权层面的顾忌偏少。但针对还要专利权有效期的API 而言，开发设计药物仿药，专利权是务必要考虑到的1个因素。图：互联网 2. 中药制剂特点除开专利权难题以外， 相同API，不一样成盐形式，其物理学特性也将会不一样，特别是在是溶解性、吸水性、可靠性、流通性、多晶型等。因而，化学物质在选用取代盐基的方法开发设计仿药时，还务必处理别的难题，如溶解度、溶出度、生物利用度、毒性、多晶型、药方和生产工艺流程等层面。溶解度、多晶型等层面将会立即危害药物的生物利用度，进而更改药物的身体个人行为。 2.1 溶解度活性成份从其中药制剂中释放出来后，在肠胃液中的溶出速度关键是有关API 的水溶涵数。因而，同样活性成份不一样盐基的固态溶液剂可主要表现出不一样的身体溶出特点。依据生物药剂学归类系统软件（BCS）的基本概念[11]，针对高亲水性药物，身体溶出速度是速度限制流程，在一些状况下还将决策消化吸收水平。假如药物具备低亲水性和相对性优良的水溶，身体溶出不容易是消化吸收全过程中的速度限制流程，因而水溶和溶出度的差别并不是生物利用度的关键决策要素。 很多参考文献报导说明，同样的API，不一样的盐基能够明显地更改API 的水相溶解性，而且不一样盐基的溶解性能够大不一样。比如，抗抑郁药物曲扎酮，现阶段销售市场以盐酸盐形式存有。以便制取水溶小于盐酸盐的曲扎酮，以前制取了多种多样成盐形式[12]。在用以点评的选定盐基中，发觉二甲苯磺酸盐和聚磷酸盐比硫酸盐和盐酸盐水溶小，而且二甲苯磺酸盐显示信息出在pH 1.0 标准下3 mg/ml 至pH12.0标准0.2 mg/ml 范围之内趣味的溶解性遍布。甲磺酸盐的低水溶，合适用以老人的延释内服中药制剂的开发设计，进而改进这种病人的依从。与盐酸盐对比，甲磺酸盐明显减少的溶解性（在pH值1~5 范围之内，减少8~10 倍），将会造成内服甲磺酸盐后，曲唑酮在身体消化吸收水平受制于融解速度[12]。溶解性的极大差别促使这二种盐不大可能在身体生物等效。根据点评右旋丙氧基苯盐酸盐和萘磷酸盐的溶解性，深化表明了特殊盐的水溶差别对API 的医治活性和功效延迟时间的危害。硫酸右丙氧基苯是高宽比可溶解的（1份药物相匹配0.3 份水），而萘磷酸盐事实上不是溶的（1 份药物相匹配10000 份水）[13]。与萘磷酸盐对比，右旋丙氧基苯盐酸盐具备更普遍的止痛活性和更长的功效延迟时间，一部分缘故取决于二种盐的溶解性不一样[14]。除此之外，与萘甲酸盐药物对比，内服盐酸盐药物后，右旋丙氧基苯对小白鼠的急性毒性更高，将会是因为盐酸盐药物从消化道的消化吸收速度迅速[15]。 2.2 生物利用度已报导的不一样盐基药物的身体生物等效性科学研究显示信息，尽管不一样盐基水溶不一样，生物利用度未见报导有明显差别。比如，偏碱抗血压高剂的不一样成盐形式，具有的融解速度明显不一样，未见汇报生物利用度改进。现有参考文献报导萘夫胺的草酸盐和柠檬酸钠盐的生物利用度沒有差别[16]，及其身心健康青年志愿者在内服奎宁的盐酸盐、硫酸盐和碳酸乙酯盐后，奎宁的Cmax、Tmax 或AUC 沒有明显差别[17]。 以便证实同样活性成份不一样盐基药物中间具备医治等效性，则必须开展身体生物等效性科学研究，独特状况下，能够考虑到生物免除，如二种盐都是高溶解度和高亲水性，即二种盐都归属于BCS Ⅰ类化合物。在这种情况下，假如该内服常释中药制剂在离体迅速溶出，且考虑某些附带条件，能够恳求根据BCS 免除身体BE 科学研究[18]。 2.3 多晶型多晶型经常是明确盐基的首要条件。多晶型就是指药物以2个或2个左右晶形存有的工作能力，晶形指晶格常数中不一样的分子式和/或构象[9]。多晶型是全部API中普遍现象的状况，与API 的多晶型相关的最至关重要的问题是均衡溶解性，均衡溶解性是融解速度的1个关键决策要素，而均衡溶解性又会危害活性药物的生物利用度[19]。很多事例说明多晶型与固态溶液剂药物活性成份的内服生物利用度的差别相关，包含氯霉素棕榈酸酯和卡马马松碱[20,21]。因而，以便摆脱溶解度和别的挑戰，生产制造不一样成盐形式的药物，科学研究多晶型尤为重要，充足的科学研究有利于造成适度的API，进而为API 变大生产制造和接着的中药制剂生产制造充分准备。 2.4 固体特性分子结构的固体特性以及在水溶液中的特性能够根据不一样成盐形式更改。挑选适合的特殊给药方式或特殊溶液剂下的成盐形式，则规定产成品再次开发设计以前，完全科学研究备选盐基的全部有关固体特点。 3. 毒性、安全系数除开专利权难题以外，也有多个关键难题必须关心：为了保证特殊成盐形式的API 药物具备与已准许的不一样盐基同样API 药物可比的药代动力学、药学、毒理学和安全系数特点，必须进行什么科学研究？除此之外，已证实具备生物等效的药理学等效药物，具备不一样临床医学安全系数和实效性的概率有多少？ 3.1 不对称性造成的安全系数难题如前所述，相同API 的不一样成盐形式，其物理学特点将会会造成转变，包括溶解度和吸水性。即便在药物溶液剂如糖衣片中，提升吸水性也将会减少API 的可靠性，特别是在当API 便于水解反应溶解时，危害更为严重。除此之外，针对同样API 的不一样成盐形式，耐热性和溶解方式也将会不一样，必须应用适度的毒理学和/或别的科学研究来评定新的溶解物质。 再用氨氯地平为例，与苯磺酸盐对比，马来酸盐的不对称性造成溶解物质的产生，该溶解物质对安全系数和毒性具备明显的危害。与苯磺酸盐不一样，氨氯地平的马来酸盐具备本质的有机化学不对称性，造成N-（2-{[4-（2-氯苯基）-3-（乙氧羰基）-5-（甲氧羰基）-6-甲基-1,4- 二氢2- 吡啶基] 甲氧基} 乙基）天冬氨酸的产生。这类残渣具备生物活性，而且是由不饱和脂肪马来酸与氨氯地平的伯胺基团分子结构内反映产生的。现有直接证据说明这类天冬氨酸化合物具备与氨氯地平自身迥然不同的性能。尽管含水量低的残渣将会不容易造成比较严重的临床医学不良影响，但马来酸盐的不对称性说明，在中药制剂生产制造和长期性存储后，将会主要表现为较高质量的残渣。二种药物中间的医治等效性不但代表同样的作用，并且代表同样的安全系数特点。所述氨氯地平的马来酸盐和苯磺酸盐的毒性和可靠性的将会差别说明，改盐基商品除开需与已发售商品得到身体生物等效以外，将会还务必对改盐基商品开展毒理学点评，能够分辨是不是医治等效。 3.2 成盐毒性API 成盐毒性将会是因为用以成盐的共轭阳离子或正离子引发[5]。现有报导显示信息，因为产生马来酸盐的马来酸阳离子，马来酸丰田普拉多林主要表现出肾毒性，能够造成狗的肾小管变病[22]。 成盐剂的安全系数在挺大水平上在于其物理化学特性以及性能。科学研究特殊成盐剂毒性的重要性，通常先要掌握它是不是曾用以别的药业商品、食品类和饮品，及其成盐剂与活性化学物质的相对性占比。当活性化学物质成盐形式由这种新成盐剂制取时，且非常少或沒有其毒性特点的信息内容，则必须对活性化学物质的全部新盐形式开展毒性科学研究，另外也必须独立科学研究成盐剂的毒性。 API 多种多样盐基的毒性特点差别将会是在制取特殊成盐形式的API 期内产生了潜在性的毒性有机化学残渣。因而，必须评定在特殊成盐形式API 生成全过程中产生和分离出来的全部残渣的将会毒性。比如，甲磺酸用以制取活性偏碱药物分子结构如培高利特、奈非那韦、伊马替尼和氨氯地平的甲磺酸盐。药物中痕量元素甲磺酸酯，包含甲磺酸酯甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的潜在性身心健康伤害已造成环境卫生中国政府的留意[23]。所述残渣是在活性化学物质甲磺酸盐的生产制造全过程中，甲磺酸与乙醇、酒精和异丙醇等有机溶剂反映而产生的。除此之外，在生产制造中药制剂期内应用醇有机溶剂也将会造成这种残渣，造成造成潜在性的不安全性中药制剂。甲磺酸酯是己知的强致突然变化、致癌物质和胎儿畸形化学物质。因而，能够觉得，当生产制造和制取同样API 的不一样盐基的生成线路造成不一样的有机化学燃烧产物时，这种残渣的将会毒性应根据对生成/ 制取的每个盐型的临床医学前实验来评定。 3.3 耐受力除安全系数和毒性难题外，在特殊给药方式下，API 的耐受力还将会遭受药物特殊成盐形式的危害。比如，针对药物治疗，API造成消化道刺激性和/ 或溃烂的概率，将会一部分是由药物不一样盐基的水溶和融解速度不一样导致的。比如，在猪食道实验实体模型中，较为5种不一样盐基的阿普瑞洛尔及安慰剂对溃烂产生的功效[24]。高水溶的盐酸盐和富马酸盐的阿普瑞洛尔血液API 浓度值最大，引起比较严重的食道变病，而苯甲酸盐、马
