美国制药巨头默沙东（Merck & Co）在研PD-1免疫疗法Keytruda近日在欧盟监管方面传来喜讯，欧盟委员会（EC）已批准Keytruda（2mg/kg，每三周一次）用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，具体为肿瘤PD-L1表达呈阳性且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。携带EGFR或ALK阳性肿瘤突变的患者，在进行Keytruda治疗之前应已接受获批用于相应突变的疗法治疗。
在全球范围内，肺癌是一种最常见也是最具挑战性的癌症类型。肺癌有2种主要类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，NSCLC约占所有肺癌病例的85%。高度晚期、转移性（阶段IV）肺癌的预后极差，5年相对生存率预计仅为2%。此次批准，将为欧洲的晚期肺癌群体提供一种重要的新治疗选择。Keytruda在既往接受治疗（经治）的PD-L1阳性肺癌群体中所观察到的生存获益，使其成为一种新的个性化治疗方案，将能够通过生物标志物检测来甄别出最有可能受益于Keytruda治疗的患者群体。
此次批准，是基于关键性KEYNOTE-010研究的积极顶线数据。该研究是一项开放标签、随机、关键性II/III期临床研究，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法，评估了Keytruda相对标准化疗的潜力。研究数据显示，在任意PD-L1表达水平的NSCLC患者中，与多西他赛化疗相比，Keytruda显著延长了总生存期（OS）。
KEYNOTE-010研究：
KEYNOTE-010研究涉及1034例表达PD-L1（肿瘤比例得分TPS≥1%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究中，与多西他赛化疗组（n=343）相比，FDA批准的Keytruda剂量组（2mg/kg，每三周一次，n=345）和一种实验性剂量组（10mg/kg，每三周一次，n=346）具有相似的结果。PD-L1表达状态采用安捷伦旗下Dako北美公司开发的免疫组织化学伴随诊断试剂盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX进行评估。来自KEYNOTE-010研究的发现，是基于最终研究分析。中位随访时间为13.1个月（IQR，8.6个月-17.7个月）。
总生存（OS）数据：
在整个研究人群（所有PD-L1表达水平）中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组总生存期（OS）均显著延长。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高29%（HR 0.71, P=0.0008; 95% CI, 0.58-0.88），中位OS为10.4个月（95% CI, 9.4-11.9）；10mg/ke每三周一次剂量组OS提高39%（HR 0.61, P<0.0001; 95% CI, 0.49-0.75），中位OS为12.7个月（95% CI, 10.0-17.3）；多西他赛治疗组中位OS为8.5个月（95% CI, 7.5-9.8）。
在PD-L1表达水平较高（TPS≥50%）的患者中，Keytruda 2个剂量组均优越于多西他赛化疗组。具体为，与多西他赛治疗组相比，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高46%（HR 0.54, P=0.0002; 95% CI, 0.38-0.77），中位OS为14.9个月（95% CI, 10.4-未达到）；10mg/ke每三周一次剂量组OS提高50%（HR 0.50, P<0.0001; 95% CI, 0.36-0.70），中位OS为17.3个月（95% CI, 11.8-未达到）；多西他赛治疗组中位OS为8.2个月（95% CI, 6.4-10.7）。
无进展生存（PFS）数据：
在整个研究人群（所有PD-L1表达水平）中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存（PFS）均得到延长，但数据无统计学显著差异（2mg/kg:HR 0.88 [95% CI, 0.74-1.05，P=0.07]；10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI, 0.66-0.94，P=0.004]）。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为3.9个月（95% CI, 3.1-4.1）；10mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为4.0个月（95% CI, 2.7-4.3）；多西他赛治疗组中位PFS为4.0个月（95% CI, 3.1-4.2）。
在PD-L1表达水平较高（TPS≥50%）的患者中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存期（PFS）均得到统计学意义的显著延长（2mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.44-0.78, P=0.0001]；10 mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.45-0.78, P<0.0001]）。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为5.0个月（95% CI, 4.0-6.5）；10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为5.2个月（95% CI, 4.1-8.1）；多西他赛治疗组中位PFS为4.1个月（95% CI, 3.6-4.3）。
安全性数据：
在2799例晚期黑色素瘤和NSCLC患者中开展的相关研究（KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-010）的安全性数据支持了欧盟批准Keytruda。这些研究中，Keytruda治疗相关最常见的不良反应（＞10%）包括疲劳（24%）、皮疹（19%）、皮肤瘙痒（18%）、腹泻（12%）、恶心（11%）、关节痛（10%）。大部分不良反应报告的严重程度为1级或2级。最严重的不良反应为免疫相关不良反应和严重的输液相关反应。
PD-1/PD-L1免疫疗法：
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。该领域的佼佼者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。
