来源：科研圈微信公众号
作者： Andy Extance；
翻译：许伟凡；审校：张帅琰
倘若男性避孕药在1976年问世，我就没机会写下这篇文章了。我的母亲一直有服用避孕药的习惯，那一年恰巧是她服药的第12个年头。据父亲回忆，多年的服药史影响了母亲的健康状况，她的私人医生告诫她应该立刻停用避孕药。可母亲回答说，“那样我会怀孕的。” 不久之后，母亲果真怀孕了。虽然在停药后他们选择使用避孕套，但“人总是会冲动”。不过父亲后来说，如果当时有男性避孕药的话，他会毫不犹豫地吃下去。
为何当时没有男性避孕药呢？是因为科学家没有兴趣研究吗？当然不是。
早在1957年，女性避孕药的共同发明者 Gregory Pincus 首次在男性身上测试了相同的激素避孕策略，自此，科学家们开始探索各种激素及非激素的男性避孕方法。此外，虽然男性对避孕药的排斥曾一度被看作一个巨大障碍，现在，很多男性都表示愿意接受这一新选择。
即便如此，我们仍未盼到男性避孕药问世。寻找一种男性能普遍接受的避孕方法已经困扰了研究人员数十年，不过，他们坚信这一难题即将得到解决。但麻烦的是，制药商对于投资避孕药（尤其是男性避孕药）总是迟疑不决。时至今日，整个避孕行业的发展算是举步维艰。“谁能真正研发生产出男性避孕药？”成了一个价值百万美元的难题。
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当年的父亲，或许会对曾经历过大规模测试的非激素类避孕药棉酚（gossypol）产生兴趣，但这种规模的测试之后再没有进行过。1974年的世界人口大会上，巴西学者 Coutinho 向世界推销了他正在巴伊亚联邦大学进行试验的棉酚。不过，当时的人对性和生育的态度难以捉摸，也并非所有人都相信男性避孕药的价值。
“当时会议大厅里全是女性。我只想告诉她们：‘从现在起，是否要吃避孕药完全由你们自己决定。’”Coutinho 回忆道，然而，女性通过服用避孕药节育也才十几年，他的听众们还不想轻易放弃生育与否的控制权。“太出乎我的意料了，会议大厅简直被叫喊和嘘声所包围。”
即便如此，棉酚在人口增长较快的贫穷国家还是十分吃香，这主要是因为它提取自棉田废弃物，价格低廉。Coutinho 最早在巴西发现农民用棉花碎屑来饲喂公牛，声称这样有助于提高其性能力；但实际上，服用棉酚的公牛无法产生足够的精子，不过仍旧可以与未怀孕的母牛交配。
上世纪60年代起，Coutinho 与中国政府合作，共同致力于避孕的研究，并于1972年招募8806名男性进行了口服棉酚试验，成功将男性精子数量降低至目标水平。但其副作用难以忽视：有66名受试者的血液钾浓度降低了，更严重的是，在停用药物之后，许多男性的精子数量没有恢复到正常水平。
科学家进一步研究发现，棉酚不仅能抑制大鼠精子的活动，还会损害储存精子的附睾管内层。1986年10月，在中国武汉召开的研讨会上，中国政府和世界卫生组织共同宣布，棉酚不再是他们的关注重点。
Coutinho 告诉我，“也许你们看到了一个问题，但我看到的是一个答案。”他执着地认为棉酚是替代输精管结扎术的一个潜在方案。随后，他加入了一个国际科研团队，进一步研究棉酚，最终在2000年发表了成果。在研究中，他们并没有发现钾浓度低的问题，因而他们认为，之前的副作用可能是由于当时中国人营养不良所致。
此后，Coutinho 又向巴西政府申请出售该药物，但由于罗马天主教会的禁忌（严禁人工避孕）而没有实现。巴西制药公司 Hebron 的创始人 Josimar Henrique da Silva 也有意将棉酚商品化。2001年6月14日，他写信告诉Coutinho，“我正在与卫生部协商，希望不会再有阻碍。不过，我没法与他们抗衡，请再给我两周的时间。”
Coutinho 没有再收到 da Silva 的消息。在研究了三十多年后，棉酚最终以失败告终。Coutinho 调侃道，卫生部人员对男子气概的过分执着也许是个重要因素，“毕竟我们研究了多年的男性避孕药，深知有些男人是十分惧怕丧失男子气概的。而卫生部的审核人员恐怕就属于这类人。”
与之相反的是，我的父亲并不认为男性避孕药会威胁到他的男子气概。我对此也是倍感新奇而非恐惧，相信它对我们的性生活有益无害。难道我和他是异类吗？
© Renaud Vigourt at Heart Agency
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事实上，许多男性都对男性避孕药很感兴趣。2005年，德国研究人员对四大洲、九个国家的9000多名男性进行问卷调查，结果显示，超过一半（不同国家比例在三至七成之间不等）的男性愿意使用避孕药来控制精子数量。
其他调研也得出了类似的结论。来自英国安格利亚鲁斯金大学的 Susan Walker 对英格兰某小镇的54名男性进行调研，有26人表示会使用男性避孕药。Walker 还强调，“他们并不介意暂时丧失生育能力，只要能够恢复就行。”
而剩下的28人，无外乎属于不愿意及不确定两类，他们或多或少地表现出了基于性别差异的抵触情绪。其中一人说道，“这个想法太奇怪了。我早习惯了女性服用避孕药。”此外，Walker 还留意到，那些态度模棱两可的人更为关注避孕药的副作用，他们会提出“我见过避孕药是如何影响我女朋友的”、“这对我的生育能力有长期的影响吗”，以及“我的生育能力能够恢复到服药前的水平吗”等相当理性的问题。
这项调查的对象还包括134名女性。其中，约半数女性会让自己的伴侣服用避孕药。然而，过半的女性表示很担心另一半是否能够按时服用避孕药，但只有1/6的男性对此有所顾虑。“当然，女性对于按时服用避孕药早有经验。”Walker 说道。不过，1996年的一项研究通过药丸电子分配器记录下了103名女性的服药量，结果发现她们平均每个月会少吃2.6片药。
总有一些女性还是选择相信男性在按时服药上的自觉性，尽管媒体报道往往与之相悖。“每当有相关的研究成果发表，电台记者便会跑到当地的大街上，随机采访女性是否相信男人会按时服用避孕药，毫无疑问没人相信。但如果你问她们是否相信与自己一起生儿育女，分享银行帐号，同床共眠的伴侣是否会按时服用避孕药，答案肯定是截然不同的。”
爱丁堡大学的生殖科学教授 Richard Anderson 指出，“没有哪种避孕方式适合所有人。我们之所以提供多样的选择，就是为了帮助个体找到最适合自己的。”
Anderson 的一张照片揭示了注射式避孕法的重要性。照片中，一名女性正笑嘻嘻地手持装满激素的注射器，朝着她丈夫裸露的臀部缓缓地推进去。这是1991年 Anderson 参与的第一个由世界卫生组织支持的临床试验所使用的方法。Anderson 说，“这证明了激素法是完全可以实现避孕效果的。”
此外，该试验还表明男性避孕药不必将精子数量降低至0。正常男性精液中的精子浓度大于15×106/ml，即每毫升精液里有大于1500万个精子，而该试验则将最大阈值设置在了每毫升300万个。Anderson 指出，“目前一般认为，男性避孕药只要能将精子含量降低至每毫升100万个以下，即可有效避孕。”
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Anderson 办公室几乎光秃秃的墙面上贴着一张皱巴巴的A4纸。这张纸描绘了激素类男性避孕药的作用机制，即通过减少睾丸内驱动精子产生的睾酮水平来实现目的。大脑中与之相关的部位是下丘脑和垂体，而在睾丸中则为分泌睾酮的睾丸间质细胞和附近产生精子的曲细精管。女性避孕药中的孕激素可以阻止男性大脑中的腺体产生促黄体生成素和促卵泡激素，而缺乏这些激素睾丸就不再产生精子，但也会停止生成睾酮。因此，辅以睾酮替代疗法的孕激素疗法，可以避免肌肉无力、性冲动下降等负面影响。
爱丁堡大学进行的试验一直吸引着媒体的关注。2000年 BBC 曾报道他们的研究，并称之为“100%成功”的男性避孕药试验。该试验将睾酮替代疗法与孕激素疗法结合，成功抑制了30名男性的精子生成，并且无任何副作用。试验所用的激素均来自荷兰制药公司 Organon。而据 Anderson所言，Organon是在他“百般劝说”下才开始关注男性避孕的。
终于，荷兰制药公司 Organon 与德国的 Schering 公司在2003至2004年进行了一次更大规模的临床试验。349名男性在使用避孕药后，检测了精子数量。研究人员提前给向其中297名男性体内植入 Organon 生产的女用孕激素并注射 Schering 的睾酮产品，而另52人则作为安慰剂对照。试验结果显示，近九成男性使用激素避孕后，其精子数量下降至百分之一以下，试验结束后四个月恢复正常。虽然避孕效果明显，但其副作用同样不容忽视，多数男性出现了粉刺、出汗等症状，体重、情绪和性冲动等也受到了影响，有些甚至严重到危及生命，例如有一例自杀未遂事件。
“男性不必为避孕承担任何责任”
这算得上是大型药企对男性避孕药感兴趣的顶峰时期了。不过2008年，随着德国 Bayer 公司收购 Schering，还在进行中的项目被迫中止，Organon 公司也结束了试验。Organon 生殖医学项目的原全球执行副总裁 Herjan Coelingh Bennink（任职至2000年）表示，项目流产的原因部分在于公司领导人不支持。受 Anderson 及其同事试验的鼓舞，Coelingh Bennink 也开始推行这种避孕方法，并且帮助设计联合试验。然而，与 Coutinho 进行棉酚试验时所遇到的情况一样，Organon 最高层领导人对待这项试验的态度并不明朗。
Coelingh Bennink 回忆道，“董事会是一帮中年白人男性，我试图向他们阐述这项研究的重要性，他们却一点也听不进去，只会相互私语，‘你会服用避孕药吗？’‘不，当然不会’。在他们看来，男性是不必承担任何避孕责任的。”
根据美国透明度市场研究（Transparency Market Research）的调查数据，2013年避孕用品的全球市场规模接近160亿美元。其中，大约三分之二的收入份额就来自各类避孕用具，例如避孕套、避孕植入剂以及宫内避孕器（IUD）。此外，艾美仕医疗信息研究所（IMS Institute for Healthcare Informatics）发布的报告显示，预计到2014年底，全球抗癌药的销售额将高达1千亿美元，并以每年6.5%的速率递增，但是避孕药的年增幅却仅有1.3%。Coelingh Bennink 也指出，出售避孕药可能会面临被起诉的风险，加之“男性不会吃避孕药”的观念持续作祟，因此不会有药企愿意开发新型的男性避孕药。“要想扭转这一局面，公共部门的努力至关重要。”
“对药物研发来说，这个世界很残酷。”
世界卫生组织倒是一直扮演着推动者的角色，但也进展艰难。2011年，世界卫生组织和非营利研究机构 CONRAD 开展了另一项孕激素-睾酮试验，共有200多对夫妇参与。但在 CONRAD 宣布了两个严重不良事件后，该项目很快被叫停，然而事件的详情至今尚未公布于众。
Anderson 是当年这项联合试验的运行人之一，他坦言道，“虽然项目已经终止了，但是有些研究人员并未就此放弃，他们重新选取了一批男性继续进行试验，乃至亲身试药。对于我们而言，科学问题并非最大阻碍，因为多年的研究结果表明，将男性的生育能力下调至可避孕范围有一定难度，但并非无法实现。这个领域真正欠缺的，是财力雄厚、热情高涨的斗士。”
既有钱又热情的斗士或许还未出现，但至少下文这两名美国女性就表现出了极大的热情。
© Renaud Vigourt at Heart Agency
Diana Blithe 是国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD，位于美国马里兰州的贝塞斯达）男性避孕药发展项目的主任，掌控目前最大的男性避孕药研究基金。她认为，激素类药物最有希望完成使命。
Blithe 指出，美国男性已经可以购买睾酮凝胶——男性避孕药的一部分，这是一个激素类药物获批的成功范例。在美国，铺天盖地的广告都在讲“睾酮水平低下”，而睾酮凝胶则能通过皮肤吸收来治疗这种疾病。在 NICHD 的资助下，来自加州大学洛杉矶分校以及华盛顿大学的研究人员发明了一种类似的产品——男性避孕凝胶，其成分主要为睾酮和孕激素，目前正处于临床试验阶段。
“男性会吃避孕药吗？我想答案是肯定的”
与此同时，NICHD 也在加紧研发难度更大的口服激素类男性避孕药。不过，由于睾酮经人体胃肠道吸收后很容易被降解，这就意味着男性得一日三次按时吃药，才能维持药效。Blithe 不禁问道，“男性会吃避孕药吗？我想答案是肯定的，不过他们会不会每天按时吃三次，就不好说了”。因此，NICHD 开发了一种日服一次的激素药物。该药物可同时起孕激素和睾酮的功效，这个项目目前也正在临床试验中。
虽然科学家能够解决激素类避孕药的吸收以及副作用问题，但有一个缺陷似乎是无法避免的。那就是男性在服用这类避孕药后，至少得经过1至4个月才能清除体内的成熟精子，达到避孕效果，停药后生育能力的恢复同样缓慢。因此，NICHD 也开始着手研究起效更快的非激素类避孕药。不过 Blithe 表示，这些非激素类药物“还有很长的路要走”，目前仍停留在动物试验阶段。
凑巧的是，英国大学国王学院的 Nnaemeka Amobi 正在研究非激素型“男性即时避孕药”，该药物能阻止男性射精。Amobi 还特意强调，这类药物对男性性高潮的正常生理过程是没有影响的。
Amobi 谈道：“精子在睾丸内产生，然后贮存在附睾，直至射精，通常这个过程远早于性高潮的发生。一旦你激起性欲，精液便经输精管进入精囊。而我们这款避孕药的原理在于阻碍精液流动，使其无法从睾丸输送出去。”
过去有两种现有的药物会产生干高潮的副作用，Amobi 和他同事基于这两种药物进行研发，移除其原目标药效，仅保留其导致干高潮的药性，并成功进行了动物实验。研究结果显示，该方法可在3~4个小时内起效，一天之后完全失效。Amobi 指出，女性从此就可以说“这是一片男性避孕药，来，让我看着你吃下去”。阻止排精不仅有助于避孕，而且有助于减少精液携带病原体（如HIV）的性传播。
位于美国加利福尼亚州伯克利市的小型私人机构——Parsemus 基金会算是男性避孕药的又一潜在支持者。不过，其创始人Elaine Lissner 并不赞成有副作用的激素类男性避孕法，也不想轻易去冒险。因此，Parsemus 基金会采纳的项目与曾在印度进行过临床试验的一种男性避孕方式有些类似，不过，这个项目并不是口服药，而是可以注射入输精管的水凝胶。
“人们疯狂追捧‘输精管胶’，急盼能早日用到”
这款名为“输精管胶”的男性避孕药不阻断精液，但能有效阻隔精液中的精子，从而达到避孕目的。已注射的男子若不再需要避孕时，只需再次注射能够溶解这种胶体的药剂即可。附睾及免疫细胞则可以清理、吞噬被阻隔的精子，就如男性长期不射精时体内发生的情况一样。Lissner 在大力地向公众推广这一新型避孕凝胶。瞅瞅那人气爆满的 Facebook 宣传页面，你就会明白它是多么地受宠了。Lissner 谈道，“人们疯狂地追捧”输精管胶”，急盼能早日用到。至少有32000人发邮件打听”输精管胶”的临床试验进展。”
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Blithe推荐给我一部由英国电视4台制作的纪录片，名叫《精子生命大赛跑》（The Great Sperm Race）。导演找了一大群人身穿白衣扮演精子，模拟受精过程，数以百万的精子折戟身亡，只有20~100颗才有机会接近卵子并争夺最终的交配权。从女性子宫到达输卵管，整个过程如同一次长途跋涉。
我在观看的过程中，不自觉地把白衣演员想象成了一片片男性避孕药。今朝往昔从不乏有创意的点子，而多数则如落败的精子一般被中途淘汰。行业不济，前景晦暗，不知我们是否已错过了“受孕期”。今天的我们唯有继续坚持和奋斗，方有一线希望赢取“另一半”，终得药上市。
原文版权信息
作者：Andy Extance
编辑：Rob Reddick
美术指导：Peta Bell
事实核查员：Cheryl Grant
文案编辑：Tom Freeman
插画师：Renaud Vigourt
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