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Q-lihaiqiang：如何设计预试验呢？ A-预试验设计与正式试验相同，甚至要比正式试验更加的谨慎与全面
自2015年下半年以来，CFDA大刀阔斧开始整顿药物临床试验的质量。几轮核查下来，制药企业已是尸横一片，很多企业闻风丧胆，谈起现场核查更是愁容满面。
临床试验是整个药品研发中参与单位最多的部分，一个BE试验的参加单位有申办方、CRO、研究中心、生物样本分析测试单位、统计分析单位。多方参与的试验，质量相对来说就较难管理与控制，那么怎样才能在临床试验的源头上做好把控呢?
既然现场核查的重点是在研究中心和分析测试单位，那么试验开始前，筛选出合格的研究中心和分析测试单位就相当于试验已成功一半。下面我们来谈一下目前承接BE试验，更应该关注研究中心和分析测试单位的哪些条件。
his系统是否覆盖了I期临床基地
每个医院的门诊和住院部都会有his系统，his系统会记录受试者入/出院时间、入住哪间病房及哪个病床。那么his系统是否覆盖了I期临床基地?不见得所有具备I期临床研究室资质的研究中心都具备。所以在国家局的现场核查时出现了“受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮食控制等均无法溯源”这样的问题。
餐后BE试验，对饮食的能量搭配有严格的要求，那么怎样证明受试者在试验期间的饮食符合方案的要求，仅有纸质版的记录是不够的，最好是研究中心的餐厅具备电子系统，能够记录营养搭配的具体情况。
是否有门禁系统及监视录像
一般BE试验给药与采血期间要求受试者住院管理，门禁系统和监视录像能够更好的保障并说明受试者进出I期病房的管理是可控的。
知情同意过程是否可以溯源
目前我们国内的现场核查尚未要求溯源知情同意的过程，但我司曾经承接的一个海外注册的BE试验在迎接WHO的现场考核时核查过这个问题。目前CFDA的核查时一切从严，不排除2018年后CFDA现场考核一致性评价项目时核查这一点，所以建议您所选的研究中心具备单独的知情同意室，该房间内最好具备双频影像录入系统，即音频和视频。
研究药物存储条件是否可以溯源
研究药物的管理是临床试验执行过程中的重要组成部分，存储条件是否符合要求直接关系到受试者的人身安全，现场考核也是必查的一部分。之前的几轮核查中药物存储条件无法溯源的情况比比皆是，如何避免这种缺陷呢?建议您所选的研究中心可以做到专人专柜管理研究药物，同时采用电子温湿度记录，存储冰柜要有报警系统。使用电子系统采集温湿度，可以实时监控药物的存储状态。而很多医院采用的手写温度记录只能每天记录1-2个点的存储状态，其他时间是否存储正常无法溯源。
SOP体系是否执行
一般获得I期临床试验资质的基地都有完善的SOP体系，但是否严格按照SOP的要求去执行了每一个项目呢?建议您查看一下所选研究中心的SOP，如所有研究者的培训记录是否齐全、实际QA的执行与记录是否符合SOP要求等。
研究者的GCP意识是否强烈
以往临床试验，有些研究机构研究者的GCP意识不够，试验过程中配合程度不够，相关的数据不去记录，认为没有必要。就目前临床试验严格的监管程度，建议您在筛选研究中心时一定要关注PI及其他具体执行项目的研究者的GCP意识，仍持有上述这种不严谨态度的研究单位不建议选择。
研究护士是否足够
一般获得I期临床试验资质的基地，PI的资历都没有问题，主治医师、专门的药物管理员、生物样本保管员、资料管理员也都具备，关键是看研究护士的数量是否足够。比如BE试验，一般情况下一个试验大约需要24例受试者，如果同时开展试验，至少需要4-5个研究护士进行采血，否则就会导致前面的受试者下一个采血点时间已到，但后面的受试者尚未采集完第一个采血点，血样采集的管理就会出现风险。血样采集是BE试验的根本，此处发生混乱，试验结果不堪设想。
其他
上述几点为目前开展BE试验筛选研究中心时的必须要关注的地方，除此之外，一些基本条件如：是否有受试者活动室、抢救设备及转运通道、监查员办公室、医生办公室、资料保存室、药物储存室、生物样本采集室、生物样本保存室以及研究者的相关临床经验、受试者招募方式等等，也是需要了解的，在此就不进行详细讲解了。
BE试验中生物样本的分析测试，是国家局现场考核时重点核查的部分，但是生物样本的检测单位不像I期临床研究基地一样有国家统一认证的资质，所以对于筛选生物样本分析测试单位，申办方承担的责任与风险相对要大一些。结合目前的核查形势，建议您在筛选分析测试单位时重点关注以下方面：
是否通过了CNAS认证
鉴于目前临床试验的监管形式，建议您所选的分析测试单位通过了中国合格评定国家认可委员会(CNAS)实验室ISO/IEC17025的体系认证，在体系下开展项目会有一个基本的保障。
源计算机和工作站的稽查系统是否开启
遵循《药物I期临床试验管理指导原则》(试行)，2011年12月2日以后的BE试验项目必须开启源计算机(采集原始数据的计算机)和工作站的稽查系统。722的核查中，多数项目败在了这一点上。目前能够或敢于承接生物样本分析测试的单位，这一点要求一般都是满足的。
实验记录本的完整性
实验记录本，要记录整个试验的过程，所以从开始的方法摸索就应详细记录，不能有所挑选，删减摸索过程记录。建议在筛选合作伙伴时要查看以往项目的实验记录本或是了解记录人员对这方面的理解。
分析测试的关键试验设备、仪器是否有完善记录
分析测试中关键的设备、仪器主要有液相色谱-质谱联用仪、电子天平、移液枪、离心机、-70℃冰箱。建议在筛选合作单位时查看这些仪器以往的使用记录、维护记录、校验报告是否完整、规范。
如，电子天平，每天使用前需要校正并有记录。-70℃冰箱，有定期的校验报告，包括空载及满载状态下冰箱不同位置点的校验。并配备异常报警系统，同时需要有冰箱失常后生物样本的转移等处理措施。
仪器使用人员的培训记录是否完整
所有仪器的操作均应有SOP，相关人员在使用这些仪器之前必须经过培训，且有培训记录与考核情况。在筛选合作单位时这是需要查看的重要部分之一。
手动积分的在试验开始前是否有规定
根据722核查的结果，手动积分以致影响了Cmax、AUC等药代参数评价的现象较为常见。分析测试过程并不是不允许手动积分，但要在试验开始前对手动积分有明确的规定，说明在什么情况下是可以进行手动积分的，并且记录积分前后的数据(参见“Guildlineon bioanalytical method validation”
对易发生错误的关键点的操作经验是否正确
方法学验证时的空白血浆，建议使用BE试验中受试者的空白血浆，以降低干扰因素，保证分析方法的准确性和专一性。
生物样本和配置的母液存放多久就应该考察多久的稳定性，如生物样本的长期稳定性试验考核的时间长度应大于第一个样本采集的时间至所有的样本检测完毕的时间(包括复测时间)(参见“Guidancefor
Industry: Bioanalytical Method Validation”
对于生物样本的复测在试验开始前应有明确的规定，说明在什么原因下是允许进行复测的，不建议因样本药代动力学的原因重新检测样本(参见“Guildlineon bioanalytical method validation” 上述一些关键点是以往临床试验中经常出错的地方，甚至一些操作人员已将错误的经验理解为常规操作，这都会在项目执行中埋下定时炸弹，所以在筛选合作单位时尽量了解具体操作人员对这些方面的认识。
其他
根据722核查中发现的问题，申办方应该更有针对性的去关注所选的分析测试单位在上述几个方面的做法是否符合要求，除此之外，一些基本条件如：生物样本的管理轨迹是否可以溯源(接收、入库、保存、领取、使用的原始记录)、标准品/内标/试剂的管理轨迹是否可以溯源(来源、接收、入库、保存、领取、使用的原始记录)、原始资料的保存及计算机系统的涉密等等，也是需要了解的，在此就不进行详细讲解了。
总之，我国临床试验的行业发展正日趋规范，筛选出真正符合要求的研究中心和分析测试单位来开展BE试验是对自己品种的负责。当然，能够满足上述要求的研究单位的收费标准在行业内也会处于中上等水平，所以不要再侥幸认为会存在即节约成本又可获得高质量、高通过率的BE试验了。（我会告诉你别错过篇尾彩蛋吗？？？）
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天津冠勤医药科技有限公司
冠勤医药2007年成立于天津市滨海新区，是国内率先提供临床前及临床服务的综合性CRO公司。冠勤医药致力于为从事药品、医疗器械、保健食品、化妆品研究的科学家、研发公司、企业提供全方位、高质量的项目管理服务，帮助客户有效控制项目研发中的各项风险，成功获得各级批件，最大化实现产品内在价值。所谓冠军，只是努力的另一个名字。冠勤人坚信：冠军源于勤奋!
王菁
天津冠勤医药科技有限公司临床总监;南开大学生命科学学院硕士;近3年的药品注册管理经验;近10年的临床试验管理经验，主持过多项临床试验，主要领域涉及肿瘤科、呼吸科、泌尿科、眼科、耳鼻喉科、感染科、艾滋病等 ，与国内众多知名专家保持良好的合作关系。
投稿邮箱：fang.si@druggcp.net
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1、在目前一致性评价形势下，企业更看重成本还是质量?
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