妊娠合并肝脏疾病的常用药物评价
妊娠合并肝脏疾病是妊娠期一种比较严重的合并症。护肝药物在肝脏疾病治疗中起着重要作用,例如用于降低肝酶,促进解毒和能量代谢,改善微循环,调节免疫功能等。本文主要总结8类常用的护肝药物及其在孕产妇中的合理使用。妊娠合并肝脏疾病是临床常见问题。因肝功能受损，凝血因子合成减少，产前、产时、产后出血机会增加，严重者可在短期内出现凝血功能障碍、肝性脑病、中毒性肠麻痹、水或电解质紊乱、肝肾综合征、急性肺损伤等并发症，发展至重型肝炎病死率可高达43%~80%，是我国孕产妇死亡的主要原因之一[1]。妊娠合并肝脏疾病的治疗需考虑药物对胎儿的安全问题，所以无论医生还是患者对于如何选择药物治疗都非常的谨慎。本文主要讨论妊娠合并肝脏疾病患者中8类常用的护肝药物。此类药物如维生素C、维生素E、复合维生素B以及辅酶A等，都是给予患者补充维生素及营养，提高其免疫力。这类药物在不超过每日推荐摄入量的情况下，妊娠期可以使用。此类药物有促进细胞膜再生、协调磷脂和细胞膜功能、降低脂肪浸润的功效，多烯磷脂酰胆碱是一个典型的代表药物。多烯磷脂酰胆碱是由大豆中提取的磷脂精制而成，其主要活性成分是1，2-二亚油酰磷脂酰胆碱。作为修复受损的肝细胞膜、细胞器膜及恢复膜功能的物质，可替换人体的内源性磷脂，故能增加膜的流动性，维持或促进不同器官及组织的许多膜功能。其作用机制为调节膜结合酶系统的活性，抑制细胞色素P4502E1(CYP2E1)的含量及活性，减少自由基；可增强过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶的活性；多烯磷脂酰胆碱可使胆固醇转换成可移动的形式，使高密度脂蛋白的流动性和摄取、代谢胆固醇的能力增强，促使低密度脂蛋白向高密度脂蛋白转换，改善血液和肝脏的脂质代谢，减轻肝细胞脂肪变性和坏死。此外，我们知道肝星状细胞在肝纤维化过程中起重要作用，而多烯磷脂酰胆碱可减少肝星状细胞数量并降低其活性，从而避免肝纤维化的发生。
多烯磷脂酰胆碱为纯天然物质，用于肝脏疾病治疗已有60多年历史，多个体内外实验均未发现其毒性作用，即使在短期或长期过量给药亦未发现有致畸、致癌作用[2]。胡国平等[3]对6个随机对照试验进行系统回顾分析，结果显示多烯磷脂酰胆碱可改善肝炎患者的临床症状、肝功能以及肝组织病理学变化，从而降低病死率。多烯磷脂酰胆碱可广泛应用于各种肝脏疾病，特别适用于治疗酒精性肝病、脂肪肝，对妊娠期急性脂肪肝也有很好的效果。 1.还原型谷胱甘肽：是自然界广泛存在的三肽，主要存在于细胞质中，可作为甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，也是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢，能激活多种酶，从而促进脂肪、蛋白质及糖类代谢，对维持细胞生物功能起重要作用。动物实验未见生殖毒性反应，对孕妇影响尚不明确。
2.葡醛内酯：是葡萄糖醛酸的前体物质。葡萄糖醛酸为体内重要的解毒物质，能与肝内毒物结合成无毒的葡萄糖醛酸结合物而排出，具有保护肝脏的作用。从药理作用上看，葡醛内酯片对人体不产生毒副作用，但目前尚缺乏孕妇及哺乳期妇女服用该药安全性的资料。
3.硫普罗宁：硫普罗宁提供疏基，具有解毒、抗组胺和清除自由基的作用，从而保护肝细胞。动物繁殖性研究证明本类药物对胎儿有毒副作用[4]，尚未进行孕妇对照研究实验，但孕妇的用药获益可能胜于潜在危害，因此使用本类药物之前必须充分权衡其对胎儿的利与弊。硫普罗宁注射液可致过敏性休克，故应严格掌握适应证。 从中药甘草中提取的甘草酸苷是最强的护肝药物之一,不仅具有类激素的抗炎作用，还有免疫调节作用，不但可保护肝细胞，降低肝酶，而且对肝组织损伤有改善修复作用。复方甘草酸苷是以甘草酸苷为主要成分，辅以甘氨酸、L-半胱氨酸制成的强力肝细胞膜保护药。复方甘草酸苷通过阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，保护肝细胞膜。该药可通过抑制磷脂酶A2的活性以及抑制补体经典途径的激活而具有抗炎作用。此外，复方甘草酸苷还具有调节免疫功能、预防纤维化和类固醇样作用。复方甘草酸苷对各种病因引起的肝脏疾病均适用，且不良反应较少并轻微,已在临床广泛使用。有研究发现，复方甘草酸苷还可通过改善肝脂质沉积的情况，防止慢性丙肝患者向肝癌发展[5]。
已有研究初步证实了复方甘草酸苷治疗妊娠期乙型肝炎患者的有效性和安全性[6]。高悠婷等[7]对使用复方甘草酸苷治疗的孕妇和未使用者（两组各80例）所生育的新生儿进行了随访，对两组新生儿6、12和24个月的身高、体重、头围、胸围、智力发育指数和运动系统发育指数进行比较，差异均无统计学意义。可见，复方甘草酸苷可以作为治疗妊娠合并肝脏疾病较为理想的药物。但考虑到研究的样本量及随访时间有限，且药物对胎儿的远期影响比较复杂，因此，建议临床上使用复方甘草酸苷治疗妊娠合并肝脏疾病时，应遵循短期用药，见效后即刻停用的原则。1.腺苷蛋氨酸：腺苷蛋氨酸在人体内可作为生理性硫基化合物的前体以及甲基的供体，从而促进肝细胞内牛磺酸、谷胱甘肽、半胱氨酸的合成，增强肝脏的解毒功能，并促进肝脏对胆汁酸的排泄。肝硬化患者腺苷蛋氨酸的合成明显下降，补充腺苷蛋氨酸可以使其恢复到应有的水平。腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理性活性因子，故没有致突变作用，不影响动物的生育能力，在整个孕期既不干扰胚胎形成，也不影响胚胎的发育，可用于妊娠期和哺乳期。腺苷蛋氨酸适用于肝炎、肝硬化所致肝内胆汁淤积以及妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）的患者。腺苷蛋氨酸是目前临床上治疗ICP的常用药物之一，它通过逆转肝细胞毒性物质所减弱的磷酸酯甲基化作用，从而调整肝细胞膜的流动性和Na+-K+三磷酸腺苷酶酶的活性以对抗胆汁淤积，有效降低胆酸水平，从而减少羊水污染和胎儿官内窘迫发生率，并能缓解或减轻肝内胆汁淤积引起的瘙痒症状[8]。孔秋芹[9]综合了国内外14个随机对照试验进行meta分析，结果显示腺苷蛋氨酸对ICP患者临床症状有一定的疗效，同时改善妊娠结局。俞丁丁[10]对于重度ICP患者采用大剂量腺苷蛋氨酸（2 g）与常规剂量（1 g）相比，瘙痒缓解时间早，转化为轻度胆汁淤积例数多，分娩孕周、阴道分娩率高于常规剂量组，早产儿、低出生体重儿发生率少于常规剂量组。在治疗过程中未发生明显不良反应。因此，对血胆汁酸浓度较高的患者和常规治疗剂量不敏感者可使用大剂量腺苷蛋氨酸治疗。
2. 熊去氧胆酸：熊去氧胆酸属亲水性胆汁酸，可减少疏水性胆汁酸的细胞毒性，具有细胞保护作用；诱导还原型谷胱甘肽水平的升高，减少氧化自由基损伤；诱导胎儿肝胆系统成熟，促进胆酸排泄，降低胎儿体内胆汁酸水平[11]。熊去氧胆酸是目前治疗ICP最常用的药物。常青等[12]利用雌二醇制备妊娠大鼠ICP模型，比较熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和地塞米松的治疗作用，结果显示熊去氧胆酸组改善孕鼠肝内胆汁淤积作用明显优于腺苷蛋氨酸和地塞米松治疗组，还能减轻其子代肝脏的胆汁淤积，这对提高子代的生存率、降低死产率至关重要。
熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸有协同作用，有利于肝功能尽快恢复。在开始治疗时，腺苷蛋氨酸是体内甲基的供体，可以加快修复损害的肝细胞，对于降低肝酶有一定的效果。配合熊去氧胆酸治疗可以延长孕周，直到胎儿成熟，安全分娩。蒋苏梅[13]研究显示，129例ICP患者分别给予熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸单用及联合使用，结果表明两种药联用可有效改善ICP患者的肝功能指标，缓解瘙痒程度，改善妊娠结局，具有积极的临床意义。建议在诊断ICP后，尽早联合使用熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸，尽可能减少胆汁酸对胎儿的毒性作用。
主要是指促肝细胞生长素，对肝细胞DNA合成有刺激作用，能促进肝细胞增殖，增强吞噬功能，减轻内毒素血症，阻断肝衰竭发生的重要环节，同时通过阻断自由基的脂质过氧化对肝细胞膜起保护作用。张晓燕[14]对52例妊娠合并乙型肝炎患者进行研究，结果表明多烯磷脂酰胆碱联合促肝细胞生长素治疗可明显降低丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）和总胆红素水平，且治疗中患者无特殊不适，胎心、胎动均正常。宋育林等[15]发现,在综合治疗基础上, 重症肝炎患者使用促肝细胞生长素治疗,可明显降低黄疸及ALT水平,促进血清白蛋白、凝血酶原活动度的恢复,降低死亡率。促肝细胞生长素对急性期患者的疗效优于慢性患者,对早期患者的疗效优于晚期患者，故促肝细胞生长素注射液特别适用于重症肝炎和早期给予综合治疗的患者。1.联苯双酯：是我国研制的降酶药物,是人工合成的五味子丙素的中间体，有明显降酶作用。随着临床应用的日益增多，不断有联苯双酯所致的肝损害报道[16]。联苯双酯致肝损害的特点是AST升高，ALT正常，严重者可出现黄疸。卢书伟等[17]认为，联苯双酯治疗病毒性肝炎的疗效与患者病情有关,急性肝炎的疗效最佳,其次是轻度慢性肝炎,对中度慢性肝炎和肝硬化患者则无效,甚至可加重肝损伤，尤其是治疗前AST＞100 U/L、AST与ALT比值＞0.9者不宜选用联苯双酯。联苯双酯在妊娠合并肝功能异常患者中应谨慎使用，注意使用的适应证，并监测肝功能严防药物不良反应的发生。
2.双环醇：双环醇对多种实验性肝损伤具有显著的保护肝细胞和抗炎作用。其作用机制与清除自由基、抗脂质过氧化、保护生物膜和线粒体功能、抑制炎症因子的增加等密切相关，为临床常用保肝药物，疗效确切，毒理学实验显示对雄性大鼠生殖力、雌性大鼠受孕率、妊娠胚胎发育均无影响，无生殖毒性[18]。林国贤等[19]对妊娠合并肝功能异常的108例患者进行随机分组，治疗组予双环醇片，对照组予多烯磷脂酰胆碱治疗。与治疗前相比，2组患者血清生化指标均较前显著改善，而双环醇片治疗组ALT和AST的改善更为显著；治疗组新生儿出生后随访，无新生儿出生缺陷事件或儿童生长发育不良事件报告，但是双环醇治疗妊娠合并肝功能异常的疗效和安全性仍需积累更多的临床资料进一步验证。因此，对于妊娠患者选择双环醇治疗仍需认真进行风险-效益评估，患者知情同意后再行治疗。 目前治疗肝病的中草药种类繁多,其中水飞蓟素是研究得比较多的。除此以外，茵陈、五味子等药物也有明显保肝降酶功效。
水飞蓟素是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物，该药疗效确切、毒性低。水飞蓟素能够与肝细胞膜上特异受体结合，抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运，中断其肠肝循环，增强肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力[20]。水飞蓟素能通过抑制肝内肿瘤坏死因子、干扰素的合成，从而抑制刀豆素A诱导T细胞介导的肝损伤。水飞蓟素通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝脏星状细胞的激活实现抗纤维化作用。Wei等[21]对12个随机对照试验进行了meta分析，结果显示水飞蓟素对慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纤维化指标的改善有一定疗效，安全性与耐受性良好。王友俊[22]发现水飞蓟素联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠合并慢性乙型肝炎，肝功能改善情况优于单独使用腺苷蛋氨酸，且无严重不良反应发生，但由于缺乏药物对胎儿的远期影响资料，建议治疗见效后早日停用。
总之，妊娠合并肝脏疾病是一类病因与病情极其复杂的疾病，妊娠期用药必须考虑对胎儿的安全，因此药物选择有所限制。目前临床上常用的护肝药物大多并未标明妊娠用药的安全分级，若使用不当可能引起严重并发症，影响母婴预后，故须认真进行风险-效益评估，并确保患者知情同意后再行治疗。对于妊娠期间应用保肝药物，要了解妊娠周数，选择疗效确切、无致畸性的药物，并尽可能采用单用药、低剂量、短疗程方案。妊娠早期（12周前），应注意排查肝功能异常的病因，以病因治疗为主，标本兼治，病情稳定后权衡是否继续妊娠，继续妊娠则严禁使用对胎儿发育有影响的药物。妊娠中后期肝功能异常者，不要轻易终止妊娠，积极采用综合治疗，延长孕周；注意各类药物使用的适应证，严格掌握用药剂量及持续时间，以确保孕妇安全及胎儿的正常生长。
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