单纯乳腺早发育
近年来，儿童性早熟日益引起人们的关注，单纯乳腺早发育（isolated premature thelarche）的患儿明显增加。对这些患儿在诊断和随访的过程中，应需采取不同于中枢性性早熟的策略。单纯乳腺早发育是指女童在8岁以前出现乳腺发育，但不同于外周性性早熟或中枢性性早熟，除乳腺发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速；无阴毛／腋毛生长；外阴呈幼婴型；子宫卵巢的大小与实际年龄相称；患儿血清黄体生成素（LH）和性激素水平均处于青春期前范围，促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验卵泡刺激素（FSH）升高显著，LH升高不明显。患儿的乳腺发育表现为单侧或双侧乳腺增大，或两侧乳腺交替增大、消退；但无乳头、乳晕色素沉着；乳腺组织增长缓慢，可持续数月或数年才消退，甚至有部分可持续至青春期。单纯乳腺早发育好发于2岁以下的婴幼儿，94％发生于1.5岁前，50％出生后即有发生。性发育开始的时机和进程受众多因素的影响，如遗传、营养状态、种族、环境因子、地理位置等。乳腺早发育的病因及发病机制不明，可能与以下因素有关：乳腺组织对儿童期低水平雌激素的敏感性增加；卵巢分泌雌激素增加；由于FSH过度分泌使下丘脑－垂体－卵巢轴暂时部分性激活；芳香化酶活性增加（肾上腺来源的雌激素前体物质增加）；环境污染物和内分泌干扰物的影响等。在胎儿及新生儿期，下丘脑－垂体－性腺（HPG）轴处于较为活跃的状态，即所谓的“微小青春期（minipuberty）”，外周血性激素处于青春发育早期的水平。随后，HPG轴进入相对静止或休眠状态，直至青春期出现HPG轴的再激活。关于青春期的启动，传统观点认为是下丘脑GnRH脉冲释放增加导致促性腺激素脉冲分泌，即青春期启动的“性腺发动器假说（gonadostat hypothesis）”。该假说认为性腺发动器（gonadostat）调控性激素的负反馈抑制作用。在青春期启动时以及个体达到所谓最低体质量和骨骼成熟度后，性腺发动器的调定点发生改变，对性激素的抑制作用变得不敏感。因为敏感性的降低，相同的性激素水平不再产生对促性腺激素分泌的抑制作用，所以，GnRH脉冲释放，继而促进促性腺激素的释放。传统观点认为在青春发育期前HPG轴处于不活跃状态。但近年来，通过更敏感的促性腺激素检测发现，在青春发育期前就已经存在LH、FSH的自然脉冲分泌，但处于较低水平；且青春期前儿童雌二醇和睾酮的分泌也具有清晨出现峰值，而深夜出现低谷的特征。但这种现象以往仅出现于即将进入青春期的女童和青春发育早期的男童。从而提示在儿童期HPG轴的功能亦相对活跃，并具有一定生物学作用。实际上，在出生后第一年和青春期的早期，均出现FSH水平升高，且在青春期的早期，FSH的升高较LH升高早1年左右。在青春发育期前由于FSH过度分泌使下丘脑－垂体－卵巢轴暂时部分性激活，从而导致乳腺早发育。Pasquino等针对乳腺早发育、健康女童和性早熟的女童行GnRH激发试验，结果发现乳腺早发育女童FSH的基值和峰值均高于健康对照组，且FSH峰值与中枢性性早熟无差异；而LH的基值和峰值，乳腺早发育的女童虽高于健康对照组，但仍处于青春期前的范围，且明显低于中枢性性早熟。提示乳腺早发育女童HPG轴存在部分过度激发。青春期前机体对类固醇性激素的敏感性较高，即使微小的变化也可导致明显的临床表现。如新生儿期乳腺增大是常见的生理现象，主要与宫内暴露于母体激素或通过母乳喂养有关；单纯乳腺早发育与乳腺组织在儿童期后期依然保持对雌二醇的敏感性有关。关于乳腺早发育女童雌激素水平的报道结论不一。Schmidt等对1126例3个月以上的婴儿研究发现，女婴血清雌二醇浓度明显高于男婴，而且乳腺大小与雌二醇的浓度相关，提示在出生后早期即存在乳腺组织对类固醇性激素的敏感性。也有一些研究认为乳腺早发育女童与健康对照组相比，雌激素水平的差异无统计学意义。乳腺早发育的女童，除乳腺发育外，阴道上皮亦呈不同程度的雌激素化，尿沉渣检查也存在雌激素化反应，提示雌激素效应不仅局限于乳腺组织，也可作用于阴道、尿道等雌激素敏感性组织。上述改变是否由于雌激素水平增加所致，据此并不能轻易得出结论，因为患儿血清雌二醇的水平并不特别高。肾上腺雄激素在芳香化酶的作用下转化成雌激素是青春前期儿童雌激素的重要来源。也有研究认为乳腺早发育可能是肾上腺雄激素在未成熟的乳腺组织中转化成雌激素所致。在出现促性腺激素升高之前，肾上腺雄激素的水平已经升高，而肾上腺雄激素是在乳腺组织中转化成雌激素的前体，在缺乏高水平生物活性雌激素情况下可触发乳腺发育。相反，肾上腺功能早现的患儿肾上腺雄激素分泌增加，却并未引起乳腺发育，但阴道涂片却出现雌激素化反应，提示肾上腺雄激素在不同靶组织中转化成雌激素的程度决定了其临床表现。环境污染物和内分泌干扰物对性发育的影响日益引起人们重视。在世界上部分工业化地区，激素依赖性的疾病或不良反应呈稳定性增加，有研究认为这种现象与环境污染物和其他内分泌干扰物的增加有关。在食物生长或食品包装中被广泛应用的除草剂、杀虫剂、杀菌剂、增塑剂、聚苯乙烯等物质具有直接雌激素样作用。另外，自然界中，某些植物中的植物雌激素（特别是豆类乳制品）和真菌中的霉菌雌激素也具有雌激素样作用。但生理浓度下的植物雌激素是芳香化酶抑制剂，所以在某种程度上起着拮抗雌激素的作用。以往认为乳腺早发育是一种良性、自限性过程，患儿可有正常的青春期发育、正常的成年身高，不需要治疗。目前认为乳腺早发育其实是一种不完全性性早熟，13.5％～18.4％的患儿会发展成为中枢性性早熟。随着对乳腺早发育研究的深入，也有作者提出2岁前开始的乳腺早发育多为暂时性现象，大多在6个月～1年后消退，但部分患儿可持续数月甚至数年，87.5％持续1年以上，25％持续3年以上，需要密切随访有无其他性发育征象。而2～3岁后发生的乳腺早发育多为性发育的第一个征象，通常会导致早发育或慢进展型青春期，其中10％的患儿可进展为性早熟，尤应注意密切随访，必要时给予促性腺激素释放激素类似物治疗。国内李豫川等报道，62例患儿经5年随访，60例患儿乳房消退至TannerⅠ期,消退率达到96.77%，消退的中位年龄为30.72个月；使用生存法分析数据后,发现病程在25个月以内，乳房发育的消退较为集中，且消退速度较快。2例患儿乳房发育持续存在5年,但并无向中枢性性早熟转换的依据。其结论为2岁以下婴幼儿单纯性乳房早发育患儿预后大多呈现良性。 病程25个月内乳房发育消退的速度较快,病程超过2年。虽然部分乳腺早发育的女童可导致早初潮，但一般不会影响最终成人身高。Salardi等对42例乳腺早发育的女童随访7.16～18.08年（平均11年），其中15例患几已达终身高，27例已有月经初潮，但还未达终身高。结果发现乳腺早发育患者早初潮的比例为13.5％，高于一般人群，但与以往研究不同的是早初潮患儿的身高与一般人群比较在正常范围，且所有患儿的身高相对于遗传靶身高也是正常的。但部分乳腺早发育转变成中枢性性早熟的患儿可影响最终成人身高。对以乳腺早发育就诊的患儿，首先应明确是否存在乳腺发育。特别是对于部分稍胖的女童，应注意区别乳腺组织和脂肪组织。乳腺发育是以乳晕为中心的硬结节，可有触痛，而脂肪为质软，均质的组织，无疼痛，必要时可行B超检测鉴别。其次，应注意明确病因。乳腺早发育可为单纯乳腺早发育，亦可为外周性性早熟或中枢性性早熟的临床表现之一，必要时可行GnRH激发试验，并注意排除以下疾病。可发生于女童或男童，患儿有明确的误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品等病史。乳腺发育伴有乳头、乳晕色素沉着，部分女童呈现阴道分泌物增多，甚至与乳房发育不相称的阴道流血。多见于女童，5岁（0.3～8.0岁）前出现乳腺发育，部分患儿不规则或间歇出现阴道流血，且与乳腺发育程度不相称，生长速率相对正常；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH刺激试验呈外周性性早熟。但该病以皮肤咖啡斑、性早熟、多发性骨纤维发育不良三联征为特点，且可伴有其他内分泌异常，如甲状腺功能亢进、糖皮质激素分泌增加、垂体高分泌状态（高生长激素、高泌乳素）等，还可出现卵巢单侧囊肿。随病程进展，部分女童可转化为中枢性性早熟。由于TSH水平升高，与卵巢的促性腺激素受体有交叉反应，刺激卵巢增大和类固醇性激素分泌。患儿出现乳腺发育，但不伴有线性生长加速、不伴有骨龄增长。患儿可出现乳腺发育，雌二醇水平明显增加，通常>100儿童期乳腺增大还可见于卵巢肿瘤、中枢神经系统器质性损害、肾上腺产生雌激素的肿瘤、骶前畸胎瘤、原发肝脏肿瘤等。儿童期乳腺的恶性肿瘤非常罕见，10岁前几乎未见乳腺癌的报道。尽管单纯乳腺早发育的患儿预后不一，但部分患儿可转换成中枢性性早熟。因此，对单纯乳腺早发育的患儿应注意以下2种情况：（1）乳腺持续不消退、进行性增大或消退后复现者；（2）GnRH激发试验LH峰值在3.5～4.5 IU／L（免疫化学发光法）。出现上述2种情况的患儿应注意定期随访，密切观察生长速率、骨龄、第二性征发育情况等，必要时重复GnRH激发试验。在随访过程中，若出现其它性征发育、生长加速、骨龄超前、性激素水平升高等，则应及时评估和治疗。但应注意，骨龄超前不能作为鉴别乳腺早发育和性早熟的依据，因部分乳腺早发育诊断时骨龄超前的女童，在随访的过程中并未出现其他性发育的征象；在评价性腺轴功能时，除应重视LH水平，还应重视FSH水平，以助于鉴别。1.梁雁．单纯乳腺早发育．中华实用儿科临床杂志．2013，28（8）：568-70．2李豫川，巩纯秀，刘博雅等．女性婴幼儿单纯性乳房早发育5年随访研究．首都医科大学学报．2016，37（2）：114-19．
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