盐酸多柔比星脂质体注射液调研报告20161111
项目概述
多柔比星（Doxorubicin）是1969 年从松链丝菌浅灰色变株（Str. peucetius var. caesius）中提取分离到的蒽环类抗生素，具有很强的抗癌活性，化疗指数较高，临床上单独使用或与其他抗癌药物联合使用可有效治疗各种恶性肿瘤。多柔比星属于细胞周期非特异性药物，它主要通过嵌入DNA 碱基对之间并与DNA 紧密结合，从而阻止DNA 的复制，抑制DNA 依赖性多聚酶的作用，干扰RNA 转录过程。这种阻止细胞分裂的作用，并不能选择性地区分肿瘤细胞和正常细胞， 因此与大多数化疗药物一样，多柔比星的不良反应很多。除呕吐、恶心、脱发等常见副作用外，还由于阿霉素类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制。虽然通过减少累积给药剂量可以一定程度上缓解阿霉素类抗肿瘤药物的心脏毒性，但同时会降低对肿瘤的控制效果。
多柔比星的新型纳米制剂-聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体( pegylated liposomal doxorubincin，PLD) ，又称多柔比星隐形脂质体或多柔比星长循环脂质体，可通过逃避网状内皮系统吞噬、增加药物渗透效率、延长循环滞留时间以及特定的肿瘤靶向作用等多种方式，达到药物定位释放，与传统的多柔比星相比，聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体具有作用时间长、心脏毒性低和肿瘤靶向性好等特征。不仅对妇科肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、卡波氏肉瘤、多发性骨髓瘤等多种肿瘤的疗效令人满意，同时能有效改善相关不良反应，显著降低心脏毒性，提高多柔比星治疗指数。
项目基本信息
中文名：盐酸多柔比星脂质体注射液
英文名：Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection
研究代码：JNS-002
商品名：楷莱（CAELYX），DOXIL
剂型：注射剂
规格：10ml:20mg，5ml:10mg
适应症：
本品可用于低CD4（<200CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。
脂质体多柔比星在国外还被批准用于乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。在美国被批准用于卵巢癌和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。在欧洲被批准用于转移性乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。
用法用量：
本品应为每2-3周静脉内给药20 mg/m2，给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注30分钟以上。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和外渗危险。本品禁用于肌肉和皮下注射。
流行病学概述
盐酸多柔比星脂质体注射液国内外已被批准用于治疗艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）、乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。以下为这些肿瘤流行病学的简单概述。
卡波氏肉瘤（Kaposi’ssarcoma，KS）是一种皮肤的多发性血管性肉瘤，也称特发性多发性出血性肉瘤，此型即经典型KS。之后又相继报告了3型：即地方性或非洲型KS、医源性或免疫抑制性KS和AIDS相关KS（AIDS-KS）。其临床特征为多见于躯干、四肢，也可见于面部、颈部、胸部、腹部、皮肤的多发性红斑或紫色斑块，稍微隆起的硬结，压之无疼痛，不退色；也可见于口腔粘膜及上消化道粘膜或淋巴结周围。以后累及其他器官如肺和肝脏，可导致死亡。KS在非艾滋病病人中极为罕见，而艾滋病人中发病率可达30%左右，病人的机会性感染越重，则KS发病率越高，也是艾滋病人的直接死因之一。
乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究中心(InternationalAgency for Research on Cancer，IARC)统计，2008年全球女性乳腺癌标化发病率为39.00 /10 万，新发病例达138万，占全部女性恶性肿瘤发病的22.9%；标化死亡率为12.50 /10 万，46万女性因乳腺癌死亡，占所有女性恶性肿瘤死亡的13.7%，占所有女性死亡的1.7%，居于女性最常见肿瘤之首。2008年中国女性乳腺癌新发病例数约16.9万，占所有恶性肿瘤发病例数的14.2％，标化发病率为21.6/10万．居女性所有恶性肿瘤第2位。2008年女性乳腺癌死亡病例数约4.5万，占所有恶性肿瘤死亡例数的6.1％，标化死亡率为5.7/10万，居全部恶性肿瘤第6位。
2008 年国际癌症研究中心资料显示，卵巢癌的世界平均发病率为6.3/10万， 发达国家比发展中国家高1.9 倍，欧洲国家发病较高，非洲地区较低。中国卵巢癌发病率为6.0/10 万，居世界第85 位，处于中等水平；卵巢癌的世界平均死亡率为3.8/10 万，中国为2.3/10 万，居世界第166 位，处于较低水平。
2009 年我国肿瘤登记地区资料表明，卵巢癌发病和死亡率较低，发病占女性恶性肿瘤的3.14%，死亡占2.53%； 城市卵巢癌发病率和死亡率均高于农村。随着年龄的增长，卵巢癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种血液系统常见的恶性肿瘤，大约占人类全部恶性肿瘤的 1%，占血液系统恶性肿瘤的 10%-15%，已超过急性白血病仅次于非霍奇金淋巴瘤，位居第二位。其特点是克隆性增殖的恶性浆细胞在骨髓微环境中不规则积聚、浸润，分泌大量的单克隆免疫球蛋白（M 蛋白），引起不同程度的贫血、骨破坏、肾功能不全、高钙血症和感染等一系列表现。MM 发病机制复杂，具有多步骤、多阶段的特点，但确切发病机制仍不明确，迄今为止该病仍被认为是一种不可治愈的疾病。目前MM 治疗的目标是尽快达到完全缓解，改善患者的生活质量和延长生存期。
国内外注册进展概述
国外注册进展概述
盐酸多柔比星脂质体注射液由美国Alza公司研究开发，1995年11月在美国获批上市，1996年在欧盟上市。
2011年11月，EMA对ALZA公司供应欧盟唯一的生产工厂Ben Venus Laboratories公司进行了GMP检查，发现其无菌灌装过程质量管理存在缺陷。在相关缺陷得到解决之前，产品的生产将不会恢复。
盐酸多柔比星脂质体注射液原研全球注册情况（部分）
除了原研的多柔比星脂质体，本品的仿制品及其他纳米制剂在一些国家或地区有获得批准上市或处于各期临床阶段。以下为部分产品的名称信息：
doxorubicin(heat-sensitiveliposomes),celsion
doxorubicin(intravenous nanosomal lipid suspension/Nanoaqualip), JinaPharmaceuticals/Intas Pharmaceuticals
doxorubicin (liposomeformulation), Cephalon
doxorubicin(nanoparticle formulation,transdrug),onxeo
doxorubicinhydrochloride (liposomal) Zydus
doxorubicin(Bio-CR,iv PEGylated/liposome formulation), NALPharma
doxorubicinhydrochloride (liposomal formulation), TTY Biopharm
国内注册进展概述
国内上市情况（更新至20161111）
2016年11月11日在CFDA基础数据库已查询不到进口批文的信息。
国内注册情况（统计时间范围：20110712-20161111）
本品近几年申报数量不多，主要原因可能是产品的研发、生产具有一定的门槛，原辅料、设备、技术、临床、生产线、检验设备等成本较高，相对于较高的成本，其市场容量相对较小。如果在国产企业的大力推广之下，市场容量有大的突破，预计未来仿制的企业也会大幅度增加。
临床进展概述
盐酸多柔比星脂质体注射液近几年国外报道的临床进展相对较多，国内发表的文献较少，本文仅摘录部分文献结果。
有研究探讨了多柔比星脂质体联合低剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效。80 例多发性骨髓瘤患者，随机分为对照组和试验组，对照组采用长春新碱、阿霉索，以及地塞米松的VAD 常规治疗方案，试验组给予多柔比星脂质体、低剂量沙利度胺。6 个月后，测量对照组和试验组患者血红蛋白浓度、骨髓浆细胞比例、M 蛋白量；记录两组之间的不良反应；依据疗效判定标准，对2 组患者的疗效进行评定。治疗结束后，对照组患者血红蛋白浓度、骨髓浆细胞比例、M 蛋白量分别是（85±14）g•L-1、（36±17）%、（41±22）g•L-1，试验组患者血红蛋白浓度、骨髓浆细胞比例、M 蛋白量分别是（105±19）g•L-1、（13±11）%、（25±21）g•L-1，试验组相较于对照组有明显改善，差异具有明显统计学意义（P<0.01）；通过疗效判定，试验组总有效率为85.0%，对照组为55.0%，差异具有统计学意义（P ＜0.01）；两组患者未出现严重不良反应，主要不良反应为胃肠道反应、白细胞变化、脱发等，反应级数主要为0 度和I 度。试验组在肝功能损害（χ 2=6.05，P <0.05）、心肌酶谱改变（χ 2=16.24，P <0.05）、脱发（χ 2=4.27，P <0.05）等方面发生率显著少于对照组，差异具有统计学意义。结果显示多柔比星脂质体联合低剂量的沙利度胺该方案治疗多发性骨髓瘤，治疗效果明显，值得临床推广应用。
荷兰乳腺癌研究小组BOOG 进行了一项多中心Ⅲ 期OMEGA研究， 比较脂质体阿霉素（PLD）与卡培他滨一线治疗≥65 岁转移性乳腺癌(MBC) 患者的疗效和安全性。由于入组患者困难和PLD 药品供应的问题，该研究提前结束，未能完成纳入154 名患者的计划，共纳入了78 名患者.该研究结果表明，在老年转移性乳腺癌(MBC) 患者的一线单药化疗中，PLD 和卡培他滨的疗效和安全性相当， 甚至可应用于体质较弱或≥75 岁的患者，但年龄≥80 岁的患者仍不太可能完成化疗。
有研究分析了脂质体多柔比星联合卡铂治疗卵巢癌的临床疗效。选取卵巢癌患者30 例，患者均以脂质体多柔比星（35～40mg/m2）联合卡铂(血浆浓度时间曲线下面积=5)方案为一线、二线或三线及以上化疗方案。观察患者临床治疗效果及不良反应发生率。结果30 例接受治疗的患者中，23 例（76.7%）可进行本次疗效评估。其中完全缓解11 例（47.8%），部分缓解7 例（30.4%），病情平稳1 例（3.3%），病情进展4 例（13.3%）。治疗有效率为78.3%（18/23）。30 例患者均接受化疗不良反应评估，主要不良反应为白细胞减少（80.0%）及胃肠道反应（60.0%）。结果表明脂质体多柔比星联合卡铂治疗卵巢癌无论是应用于卵巢癌的初次诊疗，还是治疗复发性卵巢癌，均具有一定疗效，且患者对药物的耐受性好，值得临床推广应用。
一个纳入3个临床随机对照试验（RCT），共1985 例患者的Meta 分析结果显示脂质体多柔比星联合卡铂与紫杉醇联合卡铂治疗卵巢癌的总体生存率相当，而中位无进展生存情况脂质体多柔比星联合卡铂有明显优势，且部分毒副反应明显减轻。
专利概述
盐酸多柔比星脂质体注射液自上市至今已超过20年，相关专利已不会对仿制本品产生障碍。
市场概述
盐酸多柔比星脂质体注射液自1995年11月在美国获批上市至今已超过20年，原研的全球销售也仅为数亿美元，在经历短暂的小高峰之后逐年回落，经历欧盟GMP检查事件之后，销售更是受到致命打击，一落千丈。
多柔比星脂质体原研全球销售情况（1995-2014年）
受欧盟GMP检查事件的影响，2011年12月，经与中国国家药监局协商后，西安杨森制药有限公司决定对楷莱实施三级预防性召回；由于在中国楷莱有替代药品，因此西安杨森进行了全面的召回行为。
以上事件导致的结果是原研产品从在中国召回后至今出现真空地带，而国产仿制品则乘虚而上，完全取代了原研原有的市场份额，销售额呈现较快的增长趋势。本品在中国上市已有约十年时间，之前其重点城市医院用药金额较小，原因之一可能是之前获得批准的适应症仅为艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS），当然应该还有其他或与产品本身有关的因素。
多柔比星中国重点城市医院用药情况（2005年-2015年）
原研产品楷莱在中国经营了数年时间，销售额寥寥无几，其进口一批产品的批量也只有数千瓶，不论是全球还是在中国的销售额，完全达不到重磅级别的产品，跟一些公开发表的专业文献报道数据相差甚远，根据其2005-2010年期间的表现基本看不到本品在中国有什么前景。楷莱召回后，国内的市场形势急转而上，在获批适应症未有增加的情况下，盐酸多柔比星脂质体注射液销售显示出比过去数年快得多的趋势，2016年上半年重点城市医院用药金额已接近2015年全年，是产品本身的临床价值得到了进一步的发掘，或是国产企业的市场推广能力渐长，个中缘由，也只能是仁者见仁，智者见智了。
紫杉醇、来曲唑、硼替佐米等是目前治疗卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等肿瘤的常用药物。其中紫杉醇是目前所有肿瘤药中的佼佼者和常青树，当然这也和其多个适应症有关，其重点城市医院用药金额2015年已达到约15亿元，全国的市场规模则有数十亿元。来曲唑、硼替佐米属于中等规模市场容量产品，近年来保持着较快的增速，其中硼替佐米经历召回事件后重新发力，保持着较快的增速。
紫杉醇、来曲唑、硼替佐米中国重点城市医院用药情况（2005年-2015年）
综合分析
盐酸多柔比星脂质体注射液的问世可以说是先进制剂技术的一个里程碑。还由于阿霉素类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制。盐酸多柔比星脂质体注射液提高肿瘤组织的浓度，降低心脏毒性。确实使盐酸多柔比星的应用得到了延长，使其维持一定的临床地位。然而，在抗肿瘤领域，历来是新药研发的重点，层出不穷的新产品，使得盐酸多柔比星的临床地位已大不如前，盐酸多柔比星脂质体注射液也不可避免的受到影响，其未来的市场前景难以高看。
从这个品种的调研报告，可以延伸讨论一个很有意思的话题（仅针对化学药品）：一个企业能否以特殊制剂作为其主要产品线，利用某个或某些特殊制剂技术生产的产品为企业提供足够和可持续发展的经济来源？
盐酸多柔比星脂质体注射液的出现确实是制剂学应用的里程碑事件。它不仅改进了药物的临床缺陷，有益于患者的临床治疗，也极大的提升了制剂研发人员的价值感和信心。诚然，制剂研发人员的使命之一就是开发各种更合理有效的制剂产品供临床使用，同时开发质量、疗效等同的仿制药也是同等重要的任务。掌握良好特殊制剂技术的机构或者个人，自然可以依靠提供技术服务获得很好的收益和发展机会。
然而，对于生产企业或者药品经营者而言，是否能以特殊制剂作为其主要产品线，利用某个或某些特殊制剂技术生产的产品为企业提供足够和可持续发展的经济来源，结论则极有可能是相反的。长期以来，在相当多企业立项的决策层面，有这样一种颇具代表性的理念，由于国内招标规则的残酷压缩，使得不少人希望避开所谓的“同质化”竞争，这时“差异化”产品的寻求成了热潮，他们企图一劳永逸，找到既有较高准入门槛又有相当利润空间的产品，且大多数又不愿意进入到原料药的研发生产环节，他们妄图拥有一些所谓的高端制剂产品，来实现自己在制药行业的“宏伟蓝图”。这些人往往对药物的研发规律缺乏了解，没有真正理解国际国内药品注册管理的精髓，注重眼前和过去，产品选项规划缺乏前瞻性，对药物真正价值在于临床的观念非常淡薄。持有这种观点的企业或者个人几乎不可能在未来的中国制药行业中立足。
回顾整个中国的制药工业，确实有几个属于有一定技术壁垒的产品市场表现不错，且有一些企业也因此获得不错的收益，如前列地尔注射液，氟比洛芬酯注射液，但是这些品种的诞生也有其历史原因。近十年来，这样的品种和企业就几乎再没有出现过。首先新作用靶点和作用机制的产品不断涌现，尤其是抗肿瘤、心脑血管、糖尿病等重要领域，新产品的出现会对老品种产生比较大冲击，这时候制剂技术的改良价值就会大打折扣，其次绝大多数新化合物药物最优先开发的也是普通制剂，特殊剂型往往是药物临床使用一定时间后根据不同需要而产生，如延长专利保护、提高疗效、提高患者顺应性、降低不良反应等。再次，随着整体制剂水平的提高，大多数原来的高端制剂技术已经不再是少数人拥有的专利。对于一个药物来说，能否以及是否有必要开发成某种特殊制剂，只是一种随机概率事件，企业不可能也不应该把关乎生死存亡的产品规划建立在随机偶然的基础之上。没有规划的产品线，企业也无法在未来的市场竞争中生存。
从上面的分析可以看出，对于生产企业，希望只依靠特殊制剂来获得可持续的发展是极其困难的。延展来说，没有原料，仅仅依靠发展制剂，想获得快速发展是极小概率事件。绝大多数有合法原料来源的制剂产品，其附加值已经很低，这类品种企业只能根据产品线需要添加，重要的是利用各种途径落实本企业的原料药来源。在未来相当长的时期内，只有控制原料药来源，才能真正的构建企业的产品线。目前真正在国内处于领先的几个江浙企业，无不是充分执行了这个思路，无一例外都是有自己的原料来源，都是靠仿制药作为利润来源，即使是做了很多年创新药，已有获批上市且有不少创新药在申报各种阶段的某上市公司，到目前为止，它的创新药给股东带来的收益还是微乎其微，创新药能真正带来驱动企业发展的利润还需要很长的路要走。只有正视我们国家目前发展的现状，尊重药物研发的客观规律，才能更好更快的发展我国制药业。
此外，众所周知，原料药生产企业的环保问题远大于制剂企业，各地对制药企业环保管理要求不同，这样便使一些省份占据了竞争的优势，一些省份由于环保要求较高，使得当地很难审批建设原料药厂，这些省份也没有充分认识到控制原料药的重要性，近年来，由于不重视原料药的研发和生产，原先一些制药工业曾经领先的省份已经日趋落伍。相反，重视原料药生产和原料药厂建设的省份，目前大多都在化学制药工业上取得了较大的领先优势。
既然我们还处在发展中国家的行列，就注定我们未来相当长一段时期内，制药行业依然只能以仿制药为主。这与有组织的引导企业以及企业自发进行创新药物的研发并不矛盾。任何事物的发展都需要一个过程，脱离实际拔苗助长的行为显然对整个行业的发展没有任何益处。现在有一些观点把仿制药和低质量的仿制药混为一谈、大力贬低仿制药的存在价值，这些观点出于何种目的不得而知。但是有一点可以肯定，脱离国情大力宣传这种错误的观点，将可能重创我国正处于快速发展的制药工业。
进入21世纪以来，我国的制药业获得了长足的发展，医药板块中上市企业数量也日益增多，行业中逐渐产生了一些领先企业，这些企业的一个共同特点就是拥有较多的产品、人才储备。即便如此这些企业还未达到垄断的级别，中小型制药企业只有清醒的认清形势，加速投入，坚持研发，创建产品线，拒绝做假，科学、真实、脚踏实地的开展研究，才能在未来的制药领域拥有自己的一席之地，那些企图走捷径，不能静下心来做产品研发的企业注定也只能是医药改革发展中的炮灰，随着时代的发展灰飞烟灭。
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