投入2.25亿，海正1.1类降脂新药会带来怎样的惊喜？

近日，海正药业发布公告，公司已于近期完成海泽麦布（HS-25）单药III期临床试验，并积极与国家药品监督管理局药品审评中心沟通，提交Pre-NDA申请，以尽快提交上市申请。

一直以来，以原料药叱咤国内外药品市场的浙江海正，终于在创新药物领域迈出了期盼已久的重要一步，国内降脂药市场也大有可能即将迎来属于我们自己的创新型麦布类药物。

海泽麦布，一种胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠刷状缘转运蛋白NPC1LI，抑制食物和肠肝循环胆固醇吸收。2012年10月获得中国化药1.1类临床批件，次年开展I期临床，2014年11月开展II期临床，2015年6~12月开展3项III期临床，目前已完成单药III期临床试验。

依折麦布，为同靶点首创型胆固醇吸收抑制剂，由默沙东（MSD）研发，2002年获美国FDA批准，2006年获我国CFDA批进口，2007年获日本PMDA批准，由默沙东上市销售，商品名为Zetia®。Zetia®为口服片剂，每片含10 mg 依折麦布。推荐剂量为每日1次，每次10 mg，随餐或空腹均可。

全球销售额方面：依折麦布2004年的全球销售额突破10亿美元，2007年又成功突破20亿美元。不过，近些年依折麦布的销售额均在25亿美元左右，变动不大，据汤森路透预测，2018年后该品种的年销售额将降低至10亿美元以下。

图1 依折麦布全球销售额

海泽麦布（HS-25）II期临床试验，早在2015年9月进行了二次揭盲。结果显示，海泽麦布5mg、10mg、20mg在降低LDL-C这个主要疗效指标上面与安慰剂组比有统计学差异，降LDL-C疗效确切；海泽麦布10mg、20mg与阳性对照组（默沙东依折麦布）相比，LDL-C下降率趋势无统计学差异。海泽麦布各剂量组不良事件严重程度、不良反应发生率与安慰剂、依折麦布组相比均无统计学差异。

2018年9月11日，海正药业发布公告称已于近期完成创新药海泽麦布（HS-25）单药Ⅲ期临床试验。单药III期试验共入组374例受试者，相对安慰剂组，主要疗效指标LDL-C降低-14.6%（FAS 集）和-16.0%（PPS 集），不良反应与安慰剂无统计学差异，短期及长期服药安全性良好；中间加入III期试验共入组 255 名受试者，对合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症，经常规他汀药物治疗的仍未达到目标值的高胆固醇血症患者，在 10mg 阿托伐他汀为背景治疗的基础上，加用海泽麦布或阿托伐他汀剂量增倍，FAS 集分析，LDL-C 海泽麦布降低-16.4%（PPS 集为-16.8%，亚组分析-18.4%），阿托伐他汀降低-6.8%（PPS 集为-7.8%，亚组分析-8.7%），组间差异有统计学意义（P<0.0001）。安全性方面，海泽麦布、阿托伐他汀不良反应发生率分别是 7.9%%和 13.6%，海泽麦布总体不良事件、不良反应发生频率有低于阿托伐他汀趋势。

表1 海泽麦布临床试验信息汇总

从海泽麦布的药品注册情况来看，早在2012年4月，海正药业便向总局递交了IND，同年顺利获批临床；后分别于2013年11月，2015年2月，2015年6月、7月、11月，共递交过5次补充申请，详情见下表。

表2 海泽麦布详细注册史

通过查询，专利CN101993403B 为海泽麦布的化合物专利，名称为“氮杂环丁酮类化合物及医药应用” ，公开时间为2012-07-11，到期日为2029-08-11；进一步查询，其合成路线如下：

首先，对于浙江海正来说，海泽麦布单药III期临床的完成，具有里程碑意义，创新药物管线无疑更进一步。但这里要注意的是，其竞品依折麦布，临床用药主要为联合用药（联合他汀类药物，药效更优），故海泽麦布联合用药的临床试验结果，笔者认为，更有意义。且进一步从市场状态来看，海泽麦布研发速度相对迟滞，随着其主要竞品依折麦布的专利到期，国内仿制药对海泽麦布的冲击无疑是巨大的。所以总的来说，海泽麦布是否会为国内降脂药市场注入真正的新鲜血液，其未来道路还很漫长。