干货！淋巴瘤新药研发进展

尽管有几百个活性抗肿瘤药进入临床前和临床各个阶段，药物开发失败率依然很高。许多药物的失败由于不可预期的毒性或者缺乏足够好的抗肿瘤活性。生物标志物（Biomarkers）可以增加特异性疗法患者的筛选，基于机制的抗肿瘤联合疗法是一个很好的策略提升临床开发成功率。然而，不幸的是新药开发是一个非常漫长的过程，从而导致许多救命的新药的可用时间大大延长。为了克服这些障碍，创新型临床设计需要结合临床试验设计终点和生物标志物信息。

近年来，几个药物已经获得批准上市淋巴瘤包括

• Seattle Genetics旗下的抗体偶联药物（ADC）brentuximab vedotin；

• 罗氏旗下人源化抗CD20单克隆抗体Obinutuzuma；

• BTK抑制剂依鲁替尼；

• PI3Kδ抑制剂idelalisib；

• 新基的免疫调节剂来那度胺。

许多仍然未批准上市靶向药物显示出较好的疗效，包括

• BCL2抑制剂venetoclax；

• 二代BTK抑制剂acalabrutinib；

• 其他几个ADC药物。

此外，各种免疫疗法也显示对淋巴瘤患者的有效性，例如单克隆抗体、双特异性抗体、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和CAR-T细胞疗法。下面介绍比较有前景的淋巴瘤在研药物和提高临床成功率的专家观点。

BCR信号通路的异常活化与多种B细胞恶性肿瘤的发病机理和进展有关。多种靶向BCR信号通路的药物已经开发，其中靶向SYK抑制剂、BTK抑制剂较为火热。

Fostamatinib可以竞争性抑制剂ATP结合SYK催化结构域显示在复方慢性粒细胞淋巴瘤（rCLL）患者身上有55%的响应率。但是其他类型淋巴瘤患者响应率较低，这些结果为BCR信号通路建立首个POC。然而SYK抑制剂仍然未完全研究透彻，有其他几个选择性SYK抑制剂和SYK/JAK抑制剂处于研究单一治疗或者联合治疗。

依鲁替尼是一个选择性不可逆BTK抑制剂，目前已经获批上市治疗CLL、MCL等。作为单一疗法，依鲁替尼治疗弥巨B细胞淋巴瘤（DLBCL）或者滤泡性淋巴瘤（FL）显示最强临床活性。尽管依鲁替尼对于其他B细胞淋巴瘤活性较差，目前也正在评估其与来那度胺和利妥昔单抗以及免疫抑制剂等联合治疗。

在大多数患者身上，依鲁替尼的耐药机制仍然不明确。部分患者的耐药与Cys481Ser相关或BTK下游通路的信号分子PLCγ2突变失去功能有关。华氏巨球蛋白血症耐药与CXCR4突变有关。依鲁替尼是耐受性较好的药物，最常见的非血液毒性是胃肠道副作用，尤其是腹泻，3/4级中性粒细胞和血小板减少低于10%。依鲁替尼对于其他激酶也有抑制作用包括Cys481结合残基包括TEC家族、EGFR和JAK3都会有导致毒性作用。

大多数二代BTK抑制剂例如acalabrutinib和BGB-3111结合Cys489，所以二代药比依鲁替尼对于耐依鲁替尼的患者有效性不会有巨大改善，仍而耐受性会较好。二代BTK抑制剂的维持抗肿瘤活性减少毒性的机制仍然未知。这些BTK抑制剂批准上市将可带来价格降低和创造更多联合疗法的方案设计。

PI3K通路包括细胞生长、生存和代谢。该通路已经证明对大多数B细胞淋巴瘤患者有效。此外，同型PI3K可以调节T细胞，巨噬细胞和树突状细胞的成熟和发育，可以影响肿瘤微环境。目前idelalisib是FDA唯一批准的PI3K抑制剂，选择性抑制PI3Kδ，适应症有复发慢性粒细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）。

选择性抑制PI3Kδ比广谱PI3K抑制剂毒性更低，但是idelalisib也产生严重的毒性例如腹泻、结肠炎、肺炎和肝毒性。然而与化疗药联合增加严重感染风险，需要时刻监测巨细胞病毒感染状态和预防性抗生素预防感染。PI3K抑制剂治疗也可能引起高血糖症。已经有临床前数据显示PI3K抑制剂与其他靶向抑制剂如mTOR、HDAC、BET、BTK、JAK或BCL2可能更有效，但是这些联合疗法在I期临床要注意安全性。

细胞存活受到BCL2蛋白家族的促凋亡和抗凋亡的动态平衡调节。该家族包含3个功能亚型：BCL样促生存蛋白、促凋亡BCL2相关X/BCL2拮抗剂/杀死（BAK）效应蛋白和促凋亡BCL2同源结构域3（BH3）单一蛋白。靶向促凋亡BCL2家族是治疗大部分肿瘤的较好策略，尤其治疗淋巴瘤。

第一代同源结构域3（BH3）抑制BCL家族蛋白包括BCL2、BCL-XL、BCL-W。临床显示对于CLL、NHL有较好活性和耐受性，同时增加利妥昔单抗的活性。但是此类药物的应用可能因为剂量导致的血小板减少症，通过与靶标相关的BCL-XL抑制。

是BCL2选择性抑制剂，与BCL2的亲和性是BCL-XL的100倍。此类药物对于血小板数量没有直接影响或影响较小。

JAK是非受体酪氨酸激酶家族，其主要通过激活下游信号转导和转录激活因子（STAT）将信号从细胞表明传递到细胞核内。JAK家族包括：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。在细胞因子与其受体结合后，JAK家族被磷酸化、导致募集磷酸化和二聚化STAT蛋白。随后，STATs转位到细胞核与DNA结合以参与细胞增殖、存活、血管生成和免疫。目前已经确定的STAT家族有7个：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。基因沉默研究数据显示JAK1、JAK3和TYK2丧失导致缺陷淋巴细胞生成、JAK2损失导致受损红细胞生成。

JAK/STAT通路经常在淋巴瘤患者中异常激活，使其成为靶向药物的有趣靶点。基于激活STAT3和STAT5信号传导多种淋巴瘤的生长和存活，新型口服JAK2 /受体型酪氨酸蛋白激酶（FLT3）小分子抑制剂pacritinib目前处于评估治疗复发HL和NHL。JAK1/JAK2抑制剂 ruxolitinib治疗复发DLBCL或PTCL、复发HL处于两个1期临床试验。可用的靶向JAK/STAT通路治疗淋巴瘤数据为该靶向药提供依据，然而还没有单一治疗可以获得批准由于缺乏足够的有效性。该通路可以与其他抑制剂联合治疗是一个较好的策略。

撰文：Edison

编辑：zoe

插图来源：Nature