【观点】分子时代自体造血干细胞移植在弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型治疗中的地位

        弥漫大 B 细胞淋巴瘤 （以下简称 DLBCL） 是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，非特指型（Not Otherwise Specified）又占其中的绝大多数。因此对于DLBCL非特指型（以下简称DLBCL-NOS）诊治的研究无疑对整个侵袭性淋巴瘤具有重要的借鉴作用。以 R-CHOP 为代表的一线方案治疗下，DLBCL 整体上大概有三分之二的治愈率，但最终仍有三分之一的患者复发或难治。

       近年来随着对DLBCL分子发病机制的深入研究使得其诊断以及治疗也进入了分子时代（molecular era）。

       那么，在这种新的分子时代，在DLBCL 的整体治疗上占据重要地位的自体造血干细胞移植（以下简称 ASCT）的价值与利妥昔单抗（rituximab，以下简称R）之前的时代以及R时代相比可能会有哪些变化呢? ASCT在 DLBCL 整体治疗中的现状及其未来发展的方向是如何呢？ 我们来听一听天津市肿瘤医院血液科王亚非主任的观点，相信会给您带来收获。

毋庸置疑，在R出现之前，ASCT起到了非常重要的作用。1995年具有里程牌意义的PARMA试验，证实ASCT在复发难治患者中可以显著提高总体生存（OS）和无进展生存（PFS）；对于初治患者，GELA LNH87-2和GOELAMS两项临床试验发现，对 aaIPI 中-高危或高危的患者，一线ASCT巩固治疗可以显著提PFS和OS。

因此我们说，在R前时代，对于aaIPI中-高危/高危患者建议把ASCT作为一线巩固治疗，对于复发难治患者则是首选。

R的出现，大幅度提高了DLBCL患者的总生存，那么在这个时代ASCT的地位是否由于R的出现而产生了动摇呢？

我们说，即便采用R-CHOP方案化疗，仍有5%-20%的患者无效，那么对于这部分患者来说该怎么办呢？ASCT是否仍有意义呢？

首先还是说复发/难治患者，对于这些病人到底是采用含有R的二线化疗方案治疗有效呢还是采用ASCT挽救治疗更有效呢？目前没有这种随机对照研究，所以也无法正面回答这一问题。但EBMT2012回顾性分析显示，复发患者接受ASCT后达到完全缓解的时间要长于单纯化疗诱导后的缓解时间，这从一个侧面反映出，即便在应用了R的情况下，ASCT对于复发难治患者仍是有肯定意义的。

对于初治患者，R的出现则使ASCT的地位出现了撼动，一些研究表明加入R后一线巩固ASCT并不能提高患者的生存；然而，著名的SWOG9704 试验对DLBCL进行了详细的亚组分析，发现一线ASCT巩固可以使IPI中-高危/高危患者的PFS获益，而高危患者更是获得了OS获益的欣喜结果！

因此，我们说在Ｒ时代，复发难治患者ASCT作为巩固治疗的地位依旧岿然，NCCN指南将其作为2A（达到部分缓解者）或1类（达到完全缓解者）推荐；对于初治患者，一线ASCT巩固治疗仍然是可以使中-高危尤其是高危患者获益的。

纵观整个R之前时代和R时代，DLBCL的治疗都是围绕着是否行ASCT以及对CHOP方案的优化而展开的。下面我们谈一下对CHOP方案的改进。

对于DLBCL化疗方案的变迁，经过了二线方案与CHOP方案、CHOP14与CHOP21方案、CHOP与CHOPE、RCHOP与二线方案等等一系列的“PK”，最终发现其他方案并不优于RCHOP方案，或者由于毒性大、或者并不能提高患者OS。因此，一切都回到了起点：RCHOP21方案最终仍是DLBCL的金标准诱导方案。

然而，我们前文中也提到了，R时代，仍有10%-15%患者原发耐药，20%-25%患者会复发，那么下一步我们该怎么继续优化DLBCL的化疗方案呢？

分子时代的来临，为DLBCL诱导化疗方案的优化提供了新的思路。

首先要了解一个问题，什么是分子时代？分子时代指的是基于基因表达谱（GEP）等技术将DLBCL分成了更为精细的“分子亚型”，然后再根据这些“分子亚型”采用新的靶向药物进行治疗的时代。

其实，这种“分子”分型早在2000年就已经开始了。现在通过GEP可将DLBCL分为活化B细胞亚型（ABC型）、生发中心B细胞亚型（GCB型）和原发纵膈（PMBL）三种类型，也就是我们所说的细胞起源（COO）的定义。很多临床数据表明这三种类型的患者其生存期有很大差异，其中具有MYC和BCL2基因重排的“双打击”淋巴瘤预后更差。但是直到目前为止，我们临床医生并不是依据这些“分子分型”的差异而给病人采用不同的治疗方案！但是现在，改变的时候到了！

因此2015年ASH以及EHA会议都强调了弥漫大B完整病理诊断的重要性以及对治疗方案选择的指导作用，2016年4月Blood上发表的WHO关于淋系肿瘤的分型修订中也专门强调了应该建立基于细胞起源的分层治疗模式。

PMBL不包含在DLBCL-NOS中，因此我们在这里不讲。我们所说的DLBCL-NOS的分子分层治疗包括三个部分：双打击、ABC型和GCB型。

约2%-11%的DLBCL患者同时存在MYC和BCL2或BCL6基因重排或异位（必须是FISH检查），具有这种特点的患者疾病侵袭性非常高，且多见于GCB亚型，即使采用含R的化学免疫治疗或使用ASCT，这类患者的临床结局也仍然很差，2年PFS率仅有30%-40%，这部分患者被称为“双打击”淋巴瘤（如果是仅免疫组化MYC和BCL2阳性则称为“双表达”，这里需要提醒大家一点，不是说只要组化MYC+和BCL2+就叫双表达，这里的MYC+和BCL2+是有一个cut off值的，一般情况下MYC阳性率40%以上、BCL2在50%-70%以上才符合双表达定义，这一点跟乳腺癌的Her2阳性表达的定义很像，所以临床大夫一定不要一看到组化MYC+就大惊小怪，一定要看阳性率！）。

目前针对这部分患者的研究资料多是回顾性分析，所以没有一个统一的治疗方法，NCCN指南的建议也是高强度化疗+ASCT一线巩固治疗。

高强度化疗方案的选择：对于初治患者来讲，近年来的两项大规模回顾性分析都显示，采用R-DAEPOCH方案治疗的“双打击”淋巴瘤患者其PFS要显著长于其他方案。对于复发难治患者来讲，化疗方案的选择目前没有定论，但现阶段一批针对MYC和BCL2的靶向药物已经进入临床试验阶段，或许这会是这部分患者的新希望。

ASCT的地位：初治患者建议一线ASCT巩固治疗；而CORAL研究发现MYC+的复发患者即便行ASCT也不能获益，说明复发患者仅仅ASCT作为一线巩固强度也是不够的，对于一些合适的患者可以尝试异基因干细胞移植（allo-SCT）作为挽救治疗。

对于非GCB亚型患者来讲，RCHOP方案疗效不佳。

NF-kb信号通路在这类患者中处于活化状态，已有临床试验证明针对该信号通路的药物如硼替佐米和雷利度胺可以改善这部分患者的预后，但仍需要进一步临床试验来验证。

分子时代，对于非GCB患者来讲，靶向药物一线联合RCHOP的研究结果可能改写该亚型的整体治疗策略。至于ASCT的价值可能要看新型靶向药物联合RCHOP作为诱导治疗后对患者疗效提高的程度了。

对于GCB型来说，RCHOP已经取得了非常好的疗效，尤其是将“双打击”从这一组分离出去之后，其疗效可能会进一步提高。

因此，分子时代，对于GCB型患者，ASCT的地位则进一步降低了。

由于中国的特殊国情，中国医生及患者是同时处于R前、R以及分子时代这三个时代中。所以我们必须同时掌握三个时代的治疗策略，根据病人经费情况为病人“量体裁衣”选择最佳的治疗方案。