临床试验的创新宝宝,为精准医疗带来新希望

精准医疗近几年来炙手可热。

2015年，美国总统奥巴马在美国国情咨文中提出“精准医疗计划”，希望精准医疗可以引领一个医学新时代。

在我国2016年发布的“第十三个五年规划纲要”中，精准医疗被列入战略性新兴产业发展规划。

什么是精准医疗？

美国国家卫生研究院（NIH) 对此的定义为：

“an emerging approach for disease treatment and prevention that takes into account individual variability in genes, environment, and lifestyle for each person." 

“一种将个人基因,环境，与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与治疗的新方法。”

很多人认识精准医疗是在肿瘤药物的研发上。从广义上看，精准医疗在医学上应用已久。举几个简单的例子：

输血：需要用匹配的血型。 血型的匹配就是针对个人特质（ABO血型和抗体）的一种精准医疗。

抗生素的应用：对同样的细菌，抗生素有不同的效果，临床上用最小抑菌浓度（MIC)来测量；甚至对于不同的体环境（是尿路感染，还是皮肤感染？），抗生素的作用也有差异，需要筛选出对个体感染最合适的抗生素也是一种精准治疗。

药物反应：阿巴卡韦（Abacavir）是一种极有效的抗艾滋病药物，但在给病人用之前需要测一下病人是否有HLA-B 5701 这个等位基因（allele）。因为如果病人有这个基因，就有50% 的概率产生超敏反应（hypersensitivity），症状包括发烧，皮疹， 淋巴肿大，全身各器官产生炎症甚至有生命危险。而没有这个等位基因的病人就极少会有超敏反应。

这样的例子在临床上举不胜举，但精准医疗在肿瘤上的应用是近几年发展最快的，包括基因检测，靶向治疗等。

比如，肿瘤靶向药物研发是精准医疗应用于肿瘤的先驱者。第一个靶向药物赫赛汀，针对HER2阳性乳腺癌，在1987年被研发出来，1998年通过FDA审核上市。

小八卦一下，赫赛汀的发明者Dennis Slamon 教授曾是我住院医时的带队医生。他现在主要负责肿瘤科的行政和科研， 每年就做2个礼拜的临床，让我运气好撞上了。大boss的风范就是个慈祥的老爷爷，话不多，但对小住院医们绝对和蔼可亲，还坚持每天给我们讲半小时的课。以前有听过许多科研突出但讲课差劲的科学家，他的讲课却是深入简出，幽默生动，瞬间圈粉。他发明赫赛汀的事迹还被拍成了一部电影 ，题为《Living Proof》

临床试验的创新宝宝

随机对照试验成为药物临床试验和循证医学(evidence-based medicine)的标准也不过过去三十几年。但随着精准医疗的快速发展，对随机对照试验的要求也越来越高。

传统的药物临床试验一般聚焦在某一种新药物，与安慰剂或标准对照组比较，来测试其计量，毒性，有效性，和副作用等。

传统的随机对照试验对病人的筛选要求很精细，例如“必须 18岁以上，淋巴阴性，肿瘤小于两厘米，HER2+, 早期乳腺癌，ECOG status （生活品质评估）0-1” 这样苛刻的要求，把大多数病人拒之门外。而临床上，符合这个药物试验对象的病人可能只有极少数。

临床试验一般分一期，二期，和三期 ，这里就不一一展开。缺点就是太—慢－了。三期试验做完少则三五年，多则需要十几年，让人等得望穿秋水。

最近，一个叫做ISPY-2的药物临床试验的创新宝宝横空出世 (NCT01042379)，与传统的临床随机对照试验很不一样。

ISPY-2 全称为Neoadjuvant and Personalized Adaptive Novel Agents to Treat Breast Cancer（别问我这脑洞大开的缩写是怎么来的），是个二期试验。这个创新宝宝有许多亮点：

亮点一： 多种试验药物同时评估，优胜劣汰

ISPY2 设计最开始有8个试验组，现在已增加到13 个，包括

Drug: AMG 386 with or without Trastuzumab
Drug: AMG 479 (Ganitumab) plus Metformin
Drug: MK-2206 with or without Trastuzumab
Drug: AMG 386 and Trastuzumab
Drug: T-DM1 and Pertuzumab
Drug: Pertuzumab and Trastuzumab
Drug: Ganetespib
Drug: ABT-888
Drug: Neratinib
Drug: PLX3397
Drug: Pembrolizumab
Drug: Talazoparib plus Irinotecan
Drug: Patritumab and Trastuzumab

如此灵活的姿态使传统随机对照试验望尘莫及。

亮点二： 应用精准医疗，却对试验病人的要求大大放宽

只要是18岁以上没有扩散的乳腺癌病人都可以参加，进入试验后再根据肿瘤分子标记物 （biomarker）的不同选择适合药物组。 ISPY2 应用了三类不同的分子标记。第一类标记物用于筛选病人，用的是MammaPrint 或 70-gene test。第二类是根据药物特性的标记物，如针对PARP抑制剂，有DNA修复路径（DNA repair pathway）的标记物。第三类是探究性的标记物，用来测试药物对有特定标记物的乳腺癌是否有效。

亮点三：灵活智能的设计

ISPY2的智能设计使它能够边进行数据收集边学习，通过先进的统计手段，根据先前进组的病人对药物的反应，对后进组的病人的药物试验设计进行调整变通。

根据贝叶斯预测成功概率 （Bayesian predictive probability of success, 一种统计学理论，这里就不展开解释），有效的药物（定义为成功概率大于85%）可以“毕业”并“升级”到三期试验，无效（成功概率低于10%）的药物会被及时剔除，同时新的药物也可以加入进组。

这样一个临床试验可以同时评估十多个不同的试验药物和临床方案。根据分子标记物和预定的假设来看每个方案的有效性和副作用，如果某个方案有效，就会从这个试验中 “毕业”并开展三期试验，如果无效，就关闭这个组。大大提高了效率。

目前ISPY2已小有成效，有两篇成果在权威的新英格兰医学杂志上发表。有兴趣的可以查看原文：

1. JW Park et al. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:11-22

2. H Rugo et al. Adaptive Randomization of Veliparib–Carboplatin Treatment in Breast Cancer N Engl J Med 2016;375:23-34

医学正在飞速进步，相信会有更多精准医疗的应用和创新智能的临床试验来与之匹配。作为医生既能看病，又能关注和参与临床试验，真是两头占了便宜！

把手脚放在电流连接的水里，来促进血液循环，1938年。

HEDDA WALTHER/ULLSTEIN BILD/GETTY IMAGES

作者简介：

冰球，美国耶鲁大学临床医学博士（MD）和工商管理硕士（MBA）。现于美国排名前三的教学医院做内科医生和医院管理。分答认证号：冰球医生