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发布日期：20151127 |
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
（征求意见稿）
二○一五年十一月
目 录
一、概述
二、基本要求
（一）研究总体设计
（二）受试者选择
（三）参比制剂的选择
（四）给药方法
（五）餐后生物等效性研究
（六）生物样品分析
（七）用于评价生物等效性的药动学参数
（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求
三、常见剂型的生物等效性研究
（一）口服溶液
（二）常释制剂：胶囊和片剂
（三）混悬液
（四）调释制剂
（五）咀嚼片
四、特殊问题考虑要点
（一）检测物质
（二）长半衰期药物
（三）Cmax出现在首个样品的情况
（四）含酒精饮料对调释制剂的影响
（五）内源性化合物
（六）口服给药发挥局部作用的药物
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药
人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）
一、概述
本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：
对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC来进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的活性物质难以测定，也可采用尿液进行生物等效性研究。
药效动力学研究：
在药动学方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学方法进行生物等效性研究。
临床研究：
当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为评价终点指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：
体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求
（一）研究总体设计
根据药物特点，可选用1）两制剂、两顺序、两周期、单次、交叉试验设计；2）单次、平行试验设计；3）重复设计。
对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序服用受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长（大于24小时）的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复设计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于以较少数量的受试者进行试验。
对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整（reference-scaled average BE）。
（二）受试者选择
受试者的选择一般应符合以下要求：1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；3）如果药物拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受试者例数不低于总例数的1/3；4）如果药物主要适用于老年人群，应尽可能多地入选老年受试者（60岁及以上的人）；5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分亚组进行统计分析）。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，可入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
（三）参比制剂的选择
仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品为参比制剂，以保证仿制药质量与原研产品一致。
（四）给药方法
1.单次给药研究
通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法敏感，更易发现制剂释药行为的差异。
2.稳态研究
有时出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可在多次给药达稳态后进行等效性研究。
（五）餐后生物等效性研究
食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此需进行餐后生物等效性试验来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。建议采用单剂量、两周期、两制剂、两顺序交叉试验设计进行餐后生物等效性试验。
对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性试验。但是当参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后试验。
对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性试验。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性试验。
对于口服调释制剂（modified-release products），建议进行空腹和餐后生物等效性试验。
（六）生物样品分析
用于生物等效性研究的生物样品分析方法在准确度、精密度、选择性、灵敏度、重现性等方面应符合要求。方法学验证及样品分析的具体要求可参见生物样品定量分析方法验证指导原则等相关的技术指导原则。
（七）用于评价生物等效性的药动学参数
1.吸收速度（Rate of Absorption, Peak Exposure）
对于单次和多次给药研究，推荐采用实测药物峰浓度Cmax评价吸收速度。药物浓度达峰时间Tmax也是评价吸收速度的重要信息。
2. 吸收程度/总暴露量（Extent of Absorption，Total Exposure）
对于单次给药研究，建议采用如下两个参数评价吸收程度：
（1）从0时到最后一个可测定浓度的采集时间t的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）；
（2） 从0时到无限时间（∞）的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞），其中：
AUC0-∞=AUC0-t+Ct/Kel
Ct：最后一个可准确测定的血药浓度
Kel：用适当方法计算所得的末端消除速率常数
对于多次给药稳态研究，建议采用达稳态后给药间隔期（τ）内的药时曲线下面积AUC0-τ评价吸收程度。
3. 部分暴露量（Partial Exposure）
特定情况下，可能需要增加部分暴露量指标来观测早期暴露值。部分暴露量测定的时间设置应符合临床疗效评价要求。应采集足够的可定量样品，以便充分估计部分暴露量。
（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求
试验实施过程及数据统计分析的具体要求详见附件。
三、常见剂型的生物等效性研究
（一）口服溶液
对于口服溶液、糖浆等溶液剂型，如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，则可以豁免人体生物等效性试验。
（二）常释制剂：片剂和胶囊
1.上市申请
对于常释片剂和胶囊，建议进行如下试验：（1）单次给药、空腹、最高规格的试验制剂与参比制剂比较；（2）单次给药、餐后、最高规格的试验制剂与参比制剂比较。
若最高规格有安全性方面风险，在满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行体内研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。
若满足以下条件，其它规格的生物等效性试验可豁免：1）试验规格符合生物等效性标准；2）各规格在不同pH介质中体外溶出曲线一致；3）各规格制剂的处方比例相似。
本指导原则所指的制剂处方比例相似是指以下情况：1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似；2）对于高活性的药物（high-potency）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分，③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。
2.上市后变更申请
上市后变更研究的相关要求参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》。当需要进行生物等效性试验来支持仿制药上市后变更时，推荐采用原研药物作为参比制剂，而不是与变更前的产品做比较。
（三）混悬液
混悬液通常需进行生物等效性试验。
（四）调释制剂
调释制剂包括延迟释放制剂（delayed release）和缓释制剂（extended release）。
1. 延迟释放制剂（Delayed Release Products）
延迟释放制剂系指药物在口服后比常释制剂延迟一段时间释放的制剂，如肠溶片设计为制剂口服后经过胃中酸性环境之后再释放药物。延迟释放制剂的生物等效性试验要求与缓释制剂相似。
2.缓释制剂（Extended Release Products）
缓释制剂与常释制剂相比，给药频率低，血药浓度波动小。缓释制剂包括缓释片剂、缓释胶囊、缓释颗粒剂或混悬液等。
3. 生物等效性研究
建议调释制剂进行以下研究：1）单次给药、空腹、最高规格的试验制剂与参比制剂的比较研究；2）单次给药、餐后、最高规格的试验制剂与参比制剂的比较研究。一般认为对于生物等效性评价, 单次给药的试验设计较多次给药试验更加敏感，因此一般不推荐进行多次给药研究。
4. 其他规格制剂的生物等效性
若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：1）其他规格制剂的活性和非活性组分与受试制剂处方比例相似；2）其他规格制剂的释药原理与受试制剂相同；3）各规格体外溶出试验结果一致。建议至少在3种不同pH溶媒（例如pH1.2，4.5和6.8）中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性试验中受试制剂溶出曲线的相似性。
5. 上市后变更申请
上市后变更研究的相关要求参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》。
在需要进行体内生物等效性试验时，建议仿制缓释制剂的变更申请采用原研药作为参比制剂，而不是与变更前的产品做比较。
（五）咀嚼片
咀嚼片的给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先咀嚼，进行生物等效性试验时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整粒吞服，则生物等效性试验时，要求以240mL水整粒送服。
四、特殊问题考虑要点
（一）检测物质
1.原药/代谢物（Parent Drug/Metabolites）
一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予以测定：1）代谢产物基本上产生于进入机体循环系统以前，如首过效应、肠壁细胞内、肠道内代谢等；2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内所有药物。建议用置信区间法评价原形药物的生物等效性。代谢产物的数据用于支持临床疗效的可比性。
如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用初级代谢产物数据通过置信区间法评价药物的生物等效性。
2. 对映体/外消旋体（Enantiomers/Racemates）
通常推荐用非手性的检测方法进行生物等效性研究。若同时满足以下条件，则需分别测定两个异构体：1）两对映异构体药效动力学（PD）不同；2）两对映异构体药代动力学（PK）不同；3）两对映异构体中占少数的异构体发挥主要疗效；4）至少有一个对映异构体在吸收过程呈现非线性特征（随着药物吸收速率的变化，两对映异构体浓度比例发生改变）。
（二）长半衰期药物
对于半衰期较长（24小时以上）的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性评价。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段（通常需2-3天）。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物吸收的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评价生物等效性。
（三）Cmax出现在首个样品的情况
生物等效性研究中，有时出现第一个生物样品即为最高浓度值的现象，可能导致对真实Cmax值的估计产生偏差。预试验有助于避免此种现象的出现。第1个采样点设计在给药后5-15分钟以内，之后在给药后1小时以内采集2-5个样品，一般就足以获得药物的峰浓度。对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后5-15分钟）样品的受试者数据，一般不纳入整体数据分析。
（四）含酒精饮料对调释制剂的影响
饮用含酒精的饮料可能会影响药物自调释制剂中释放。酒精会改变药物释放特性，导致药物过快释放，并改变药物体内暴露量，进而影响药物的安全性和有效性。
建议研发缓释固体口服制剂时进行相应的体外研究，以评价制剂在体内酒精环境中出现药物突释的可能性。应考察制剂在不同浓度的酒精溶媒中的释放情况。某些特定情况下可能需要进行制剂与酒同服时的生物等效性研究。
（五）内源性化合物
内源性化合物是指体内产生或饮食中含有的化合物。建议先估算内源性化合物在血中（血浆中）的基线值，再从给药后测得的总血药浓度中减去这一基线值，依次估算自药物释放的药量。因内源性化合物来源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若内源性化合物由机体产生：建议给药前根据药代动力学特征多点测定基线值，从给药后的血药浓度中减去相应的基线值。2）若内源性化合物来源于食物：建议试验前及试验过程中严格控制该化合物自饮食摄入。受试者应自试验前即进入研究中心，统一标准化饮食。
有些内源性化合物的基线值可能是周期特异性的（period specific），此时建议每个试验周期均采集基线值。若经过基线校正后血药浓度出现负值，则以零计。校正前和校正后的数据应分别进行药代动力学参数计算和统计分析。采用校正后的数据进行生物等效性评价。
（六）口服给药发挥局部作用的药物
对于在胃肠道内发挥作用的药物，需根据药物特性，选用药代动力学方法、药效指标或临床指征评价生物等效性，甚至可用适当的体外试验作为补充或替代评价方法。
附件：一般试验设计和数据处理原则
1. 试验的实施
正式试验开始之前，可在少数志愿者中进行预试验，用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间，以及获得其他相关信息。预试验的数据不能纳入最终统计分析。
（1） 空腹试验：一般情况下，在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂。口腔崩解片等特殊剂型参考说明书规定服药。
（2） 餐后试验：试验前夜至少空腹10小时。受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐，并在30分钟内用餐完毕，在开始进餐后30分钟时准时服用试验药，用240mL水送服。
（3） 服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水，其他时间可自由饮水。服药后4小时内禁食。每个试验周期受试者应在相同的特定时间点用标准餐。
（4） 通常最高规格的制剂可以一个单位（单片或单粒）服用，如需获得足够的生物分析灵敏度，在安全性允许的条件下，在说明书服药总量范围内可同时服用多片/粒最高规格制剂。
（5） 试验周期之间应有足够长的清洗期（待测物7倍半衰期以上）。
（6） 应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息。建议受试制剂药物含量与参比制剂药物含量差值小于5%。试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样。试验药物应保存至药品获准上市后2年。
2. 餐后生物等效性研究的标准餐组成
建议采用对胃肠道生理功能和药物生物利用度影响大的餐饮进行餐后生物等效性研究，如高脂（提供食物中约50%的热量）高热（约800-1000千卡）饮食。其中蛋白质约提供150千卡热量，碳水化合物约提供250千卡热量，脂肪约提供500-600千卡热量。报告中应提供试验标准餐的热量组成说明。
3. 样品采集
通常建议采集血样样品。多数情况下检测血浆或血清中的药物或其代谢物。有时分析全血样品。
建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。一般建议每位受试者每个试验周期采集12-18个样品，其中包括给药前的样品。采样时间不短于3个末端消除半衰期。根据药物和制剂特性确定样品采集的具体时间，要求应能准确估计最大血药浓度（Cmax）和消除速率常数（Kel）。末端消除相应至少采集3-4个样品以确保准确估算末端斜率。除可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞的长半衰期药物外，AUC0-t至少应覆盖AUC0-∞的80%。实际服药和采样时间与计划时间可能有偏差，建议采用实际时间进行药代参数计算。
4. 给药前血药浓度不为零的情况
如果给药前血样的浓度小于Cmax的5%，则该受试者的数据可以不经校正而直接参与药代数据计算和统计分析。如果给药前血样浓度大于Cmax的5%，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。
5. 因出现呕吐而需剔除数据的情况
如果受试者服用常释制剂后，在Tmax中位数值两倍的时间以内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。对于服用调释制剂的受试者，如果在服药后短于服药间隔的时间内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。
6. 建议在试验报告中提交的药代动力学相关信息：
（1） 受试者编号、给药周期、给药顺序、制剂组别；
（2） 血药浓度和采血时间点；
（3） 单次给药：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax，以及Tmax、Kel和 T1/2；
（4） 稳态研究：AUC0-τ 、Cmax,ss、Cmin,ss、Cav,ss、Tmax,ss，以及波动系数 [(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss]和波动幅度[(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cmin,ss]；
（5） 药代参数的个体间、个体内和/或总的变异（如果有）。
7. 有关数据统计计算的要求
建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究提供AUC0-τ 、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。不应基于统计分析结果，或者单纯的药动学理由剔除数据。
置信区间的数值要保留足够的有效位数。生物等效的标准:置信区间的数值应不得低于80.00%，且不超过125.00%。
