作者：陈志刚, 鲁号峰, 朱继业, 黄山, 邬国斌, 梨乐群, 赵萌农
出处：中国癌症防治杂志, 2015年4月第7卷第2期
关键词：肝肿瘤; 索拉菲尼; 斑蝥酸钠; 抑制作用; 信号传导通路
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，简称肝癌）是我国较为常见的消化系统肿瘤，其发生与肝炎病毒慢性感染高度相关。由于缺乏有效的早期检测手段，大部分肝癌患者确诊时已处于中晚期，仅有15%的患者获得手术治疗机会。化疗、放疗和介入治疗等是可选择的治疗手段，然而其疗效却不尽如人意。因此，迫切探索治疗效果更好及毒副反应更小的肝癌治疗方案。目前，有较多的研究进行了相关探索，其中研究较多的是联合疗法。
斑蝥酸钠是一种从昆虫斑蝥体内提取并合成的一种抗癌新药，现已在临床上应用于多种恶性肿瘤的治疗。索拉非尼（sorafenib）是临床上应用较多的分子靶向治疗药物，能通过抑制酪氨酸激酶及Raf 激酶抑制血管生成及肿瘤细胞的增殖，能明显提高中晚期肝癌患者生存率。本研究旨在探索靶向治疗药物索拉非尼联合中药斑蝥酸钠对肝癌细胞株HepG2 的抑制作用及其相关机制。
文章摘要如下：
【目的】探讨索拉非尼联合斑蝥酸钠对肝癌HepG2 细胞的抑制作用及相关机制。
【方法】将不同浓度的索拉非尼和斑蝥酸钠分为索拉非尼组、斑蝥酸钠组及索拉非尼+斑蝥酸钠联合用药组（联合用药组），并设空白对照组，分别作用于肝癌HepG2 细胞。CCK-8 法测定两个单药组及联合用药组对肝癌HepG2 细胞的抑制作用，流式细胞术检测细胞周期，Western blot 法检测ERK 及pERK 蛋白的表达水平。
【结果】索拉非尼组、斑蝥酸钠组及联合用药组均可抑制肝癌HepG2细胞的增殖，并具有剂量-时间依赖效应，联合用药组细胞抑制率高于两个单药组（P 均<0.05）。索拉非尼浓度为4 μmol/L、斑蝥酸钠浓度为3.88 μmol/L 联合用药的48 h 时段表现为协同作用，其余大多表现为相加作用。3 组G1 期细胞百分比均明显高于对照组（P 均<0.001），联合用药组较两个单药组更高（P<0.05）；两个单药组及联合用药组的ERK 蛋白的表达较对照组无明显差异（P=0.1），索拉非尼组及联合用药组pERK 蛋白的表达明显低于对照组的（P<0.05），斑蝥酸钠组明显高于对照组（P=0.023）。
【结论】索拉非尼和斑蝥酸钠对肝癌HepG2 细胞均有抑制增殖的作用，联合用药表现为协同或相加作用，其机制可能与阻滞细胞周期及抑制RAF/MEK/ERK 信号传导通路有关。
文章图表：
中医药在预防化疗毒性反应方面有其明显的优势。斑蝥是中药治疗肝癌的代表药物，斑蝥酸钠是斑蝥素的半合成衍生物，其可以抑制肿瘤细胞蛋白质和核酸的合成，继而影响RNA和DNA的生物合成，最终抑制癌细胞的生成和分裂；可降低肿瘤细胞CAMP磷酸二酯酶活性，提高过氧化氢酶活力，改善细胞能量代谢，直接抑制癌细胞内DNA和RNA合成及前体的渗入，使癌细胞形态和功能发生变化，直接杀死癌细胞，并能提高机体的免疫功能、促进骨髓造血、保护肝细胞、抑制乙肝病毒复制等作用，是一种高效、低毒的抗癌药物， 日益受到重视。
Raf/MEK/ERK 促分裂原活化蛋白（MAP）激酶信号传导通路的激活是肝癌发生过程中的一个重要变化。当此通路被激活后，细胞的生存及增殖能力得以增强，同时还能通过促进血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子（PDGF） 的表达刺激血管生成，进而促进肿瘤的生长。
因此，Raf/MEK/ERK 信号传导通路成为肝癌的治疗靶点之一。文章结果表明，斑蝥酸钠与索拉非尼联合用药时，最终使pERK 蛋白的表达下降。因此，抑制Raf/MEK/ERK 信号传导通路可能是两药联合抑制肝癌HepG2 细胞增殖的机制之一。
文章结论
本研究通过索拉非尼联合中药斑蝥酸钠的体外实验，证明了其具有协同或相加抑制肝癌HepG2 细胞增殖的作用，可为肝癌的临床治疗提供一定参考。
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