重磅 | 一致性评价产品目录在美国、日本和WHO的参比制剂概况（第二部分） _ 药最网

本文来自：药物评价研究 2016, Vol. 39 Issue (5): 693-710
2.2 与国外参比制剂剂型或规格存在差异的品种

据统计，有49个品种与国外参比制剂在剂型或规格上不一致（表 3）。存在剂型差异的有4个品种，例甲睾酮、缬沙坦、维A酸和枸橼酸喷托维林，存在规格差异的有45个品种，进口品种有5个。从表 3中可以看出，PMDA橙皮书在血药浓度和规格成正比的前提下，以最大规格的制剂作为参比制剂，而PMDA橙皮书中对大部分制剂都明确了相应的参比制剂并考虑到不同规格情况。参比制剂原则上应该是同剂型、同规格间的药品。在国外，仿制药也会被改剂型改规格，但是国外会做严格的生物等效性（BE）预试验，与原研药进行疗效对比。如果结果不等同，会调整处方和工艺，这个过程会反复多次。那么在对这些剂型或规格不匹配的品种进行一致性评价时，是否可以考虑也做BE预实验，用仿制药与参比制剂相比较。又或者，根据参考文献^[9]，可以考虑采取制剂的二次开发，即更改制剂剂型和规格。通过搜集参比制剂的相关信息和资料，重新设计出与参比制剂剂型规格相同的处方，确认仿制药与参比制剂达到一致后再递加或递减到原始规格。一致性评价时再开展临床有效性试验，即便是仿制药与原研药剂型或规格存在不同，只要提供科学的数据，证明两者能够在临床上等效即可。

表 3 与国外参比制剂剂型或规格存在差异的品种Table 3 Varieties with different dosage forms or specifications of foreign reference preparation

序号	仿制药				参比制剂
序号	药品通用名称	剂型	规格		国家	商品名	剂型	规格	厂家
1	阿奇霉素	片剂	0.25 g		FDA	Zithromax	片剂	600 mg	Pfizer
1	阿奇霉素	片剂	0.25 g		进口	Sumamed	片剂	125 mg 500 mg	克罗地亚/Pliva Croatia Ltd.
2	苯唑西林钠	胶囊	0.25 g		FDA	Dicloxacillin Sodium	胶囊	500 mg	Sandoz
3	吡喹酮	片剂	0.2 g		FDA	Biltricide	片剂	600 mg	Bayer Hlthcare
3	吡喹酮	片剂	0.2 g		PMDA	ビルトリシド錠	片剂	600 mg	バイエル薬品㈱
4	吡嗪酰胺	片剂	0.25 g		FDA	Pyrazinamide	片剂	500 mg	Dava Pharms Inc
4	吡嗪酰胺	片剂	0.25 g		FDA	Clarithromycin	缓释片	500 mg	Teva
5	醋酸地塞米松	片剂	0.75 mg		FDA	Dexamethasone	片剂	6 mg	Par Pharm
5	醋酸地塞米松	片剂	0.75 mg		FDA	Dexamethasone	片剂	6 mg	Roxane
6	醋酸甲羟孕酮	片剂	2 mg 4 mg 100 mg 250 mg		WHO	Provera	片剂	5 mg	Pharmacia-Upjohn (USA)
					FDA	Provera	片剂	10 mg	Pharmacia And Upjohn
					进口	Farlutal	片剂	5 mg 100 mg 500 mg	意大利/Pfizer Italia S.R.L.
7	醋酸氢化可的松	片剂	10 mg 20 mg		WHO	Florinef	片剂	100 μg	Bristol-Myers Squibb (USA)
8	地塞米松	片剂	0.75 mg		PMDA	デカドロン錠	片剂	0.5 mg	日医工㈱
9	对乙酰氨基酚	片剂	0.5 g		PMDA	カロナール錠	片剂	200 mg	昭和薬品化工㈱
10	格列本脲	片剂	2.5 mg		FDA	Diabeta	片剂	5 mg	Sanofi Aventis Us
10	格列本脲	片剂	2.5 mg		FDA	Glyburide	片剂	5 mg	Teva
11	格列吡嗪	片剂	5 mg		FDA	Glucotrol Xl	缓释片	10 mg	Pfizer
11	格列吡嗪	片剂	5 mg		FDA	Glucotrol	片剂	10 mg	Pfizer
12	红霉素	肠溶片	0.125 g 0.25 g		FDA	Ery-Tab	肠溶片	500 mg	Arbor Pharms Llc
13	琥乙红霉素	片剂	0.125 g		FDA	E.E.S. 400	片剂	400 mg	Arbor Pharms Llc
13	琥乙红霉素	片剂	0.25 g 25万U		FDA	Erythromycin Ethylsuccinate	片剂	400 mg	Arbor Pharms Llc
14	甲硝唑	片剂	0.2 g		FDA	Flagyl Er	缓释片	750 mg	Gd Searle Llc
					PMDA	フラジール内服錠	片剂	250 mg	塩野義製薬㈱
					FDA	Flagyl	片剂	500 mg	Gd Searle Llc
15	甲硝唑	胶囊	0.2 g		FDA	Flagyl	胶囊	375 mg	Gd Searle Llc
16	甲睾酮	片剂	5 mg		FDA	Testred	胶囊	10 mg	10mg
17	缬沙坦	胶囊	80 mg		FDA	Diovan	片剂	320 mg	Novartis
18	酒石酸美托洛尔	片剂	25 mg 50 mg		FDA	Metoprolol Tartrate	片剂	100 mg	Mylan
19	利巴韦林	片剂	0.1 g		FDA	Ribavirin	片剂	600 mg	Three Rivers Pharms
20	利巴韦林	胶囊	0.1 g		FDA	Rebetol	胶囊	200 mg	Merck Sharp Dohme
21	磷酸伯氨喹	片剂	13.2 mg		FDA	Primaquine	片剂	15 mg	Sanofi Aventis US
22	磷酸氯喹	片剂	75 mg 250 mg		WHO	Alaren Phosphate	片剂	25 mg 100 mg 150 mg 500 mg	Sanofi Winthrop (USA)
					FDA	Chloroquine Phosphate	片剂	150 mg	Hikma Pharms Llc
					FDA	Aralen	片剂	300 mg	Sanofi Aventis US
23	硫酸氢氯吡格雷	片剂	25 mg 75 mg		FDA	Plavix	片剂	300 mg	Sanofi Aventis US
					进口	——	片剂	75 mg	马耳他/Actavis Ltd
					进口	Plavix	片剂	75 mg	法国/Sanofi Winthrop Industrie
24	硫酸亚铁	缓释片	0.3 g 0.45 g		PMDA	スローフィー錠	缓释片	50 mg	ノバルティスファーマ㈱
24	硫酸亚铁	缓释片	0.3 g 0.45 g		PMDA	フェロ・グラデュメット錠	缓释片	105 mg	アボットジャパン㈱
25	柳氮磺吡啶	肠溶片	0.25 g		WHO	Azulfidine	片剂	500 mg	Pharmacia-Upjohn (USA)
					FDA	Azulfidine	片剂	500 mg	Pharmacia and Upjohn
					FDA	Azulfidine En-Tabs	肠溶片	500 mg	Pharmacia and Upjohn
26	螺内酯	片剂	4/12/20 mg		PMDA	アルダクトン A錠	片剂	25 mg	ファイザー㈱
27	氯氮平	片剂	25 mg 50 mg		FDA	Fazaclo Odt	片剂	100 mg	Jazz Pharms Iii
27	氯氮平	片剂	25 mg 50 mg		FDA	Clozaril	片剂	100 mg	Heritage Life
28	氯化钾	缓释片	0.5 g		FDA	Klor-Con/Klor -Con M20	缓释片	10 MEQ 20 MEQ	Upsher Smith Labs
					FDA	K-Tab	缓释片	20 MEQ	Abbvie
					PMDA	スローケー錠	缓释片	600 mg	ノバルティスファーマ㈱
29	枸橼酸喷托维林	片剂	片剂		PMDA	トクレススパンスールカプセル	缓释胶囊	30 mg	大日本住友製薬㈱
30	羟基脲	片剂	0.5 g		FDA	Hydrea	胶囊	500 mg	Bristol Myers Squibb
31	碳酸锂	片剂	0.25 g		WHO	Quilonum	片剂	300 mg	Smithkline Beecham (Germany)
					FDA	Lithium Carbonate	片剂	300 mg	Roxane
					FDA	Lithobid	缓释片	300 mg	Ani Pharms Inc
					PMDA	リーマス錠	片剂	100 mg	大正製薬㈱
					PMDA	リーマス錠	片剂	200 mg	大正製薬㈱
32	头孢氨苄	片剂	0.125 g 0.25 g		FDA	Cephalexin	片剂	500 mg	Teva
33	头孢氨苄	颗粒剂	0.05 g 0.125 g		PMDA	L-ケフレックス小児用顆粒	缓释颗粒	200 mg/g	塩野義製薬㈱
33	头孢氨苄	颗粒剂	0.05 g 0.125 g		PMDA	L-ケフレックス顆粒	缓释颗粒	500 mg/g	塩野義製薬㈱
34	头孢拉定	片剂	0.25 g 0.5 g		FDA	Cefadroxil	片剂	1 g	Teva Pharms
35	维A酸	片剂	10 mg		FDA	Tretinoin	胶囊	10 mg	Barr Laboratories Inc
36	维生素D2	软胶囊	5 000 U		WHO	Drisdol	胶囊	1.25 mg (50 000 IU)	Sanofi (USA)
37	硝酸甘油	片剂	0.5 mg		FDA	Nitrostat	舌下片	0.6 mg	Pfizer Pharms
38	盐酸氨溴索	胶囊	30 mg		PMDA	ムコソルバン Lカプセル	缓释胶囊	45 mg	帝人ファーマ㈱
39	盐酸氨溴索片	片剂	30 mg	PMDA	ムコソルバン錠	片剂	15 mg	帝人ファーマ㈱
39	盐酸氨溴索片	片剂	30 mg	进口	Mucosolvan	片剂	30 mg	法国/Delpharm Reims
40	盐酸多塞平	片剂	25 mg	FDA	Silenor	片剂	6 mg	Pernix Theraps Llc
41	盐酸二甲双胍	缓释片	0.5 g	进口	Glucophage XR	缓释片	0.5 g	美国/Bristol-Myers Squibb Company
				FDA	Fortamet	缓释片	1 g	Andrx Labs Llc
				FDA	Glumetza	缓释片	1 g	Santarus Inc
42	盐酸雷尼替丁	胶囊	0.15 g	FDA	Ranitidine Hydrochloride	胶囊	300 mg	Sandoz
43	盐酸帕罗西汀	片剂	20 mg	FDA	Paxil	片剂	40 mg	Apotex Technologies
44	盐酸普罗帕酮	片剂	50 mg 100 mg	FDA	Rythmol	片剂	300 mg	Glaxosmithkline Llc
44	盐酸普罗帕酮	片剂	50 mg 100 mg	PMDA	プロノン錠	片剂	150 mg	トーアエイヨー㈱
45	盐酸赛庚啶	片剂	2 mg	FDA	Cyproheptadine Hydrochloride	片剂	4 mg	Ivax Sub Teva Pharms
45	盐酸赛庚啶	片剂	2 mg	PMDA	ペリアクチン錠	片剂	4 mg	日医工㈱
46	盐酸溴己新	片剂	8 mg	PMDA	ビソルボン錠	片剂	4 mg	日本ベーリンガーインゲルハイム㈱
47	叶酸	片剂	0.4 mg 5 mg	FDA	Folic Acid	片剂	1 mg	Amneal Pharmaceutical
47	叶酸	片剂	0.4 mg 5 mg	FDA	Folic Acid	片剂	1 mg	Watson Laboratories
48	乙胺嘧啶	片剂	6.25 mg	FDA	Daraprim	片剂	25 mg	Turing Pharmaceuticals Ag
49	左氧氟沙星	片剂	0.2 g 0.5 g	FDA	Levaquin	片剂	750 mg	Janssen Pharms
49	左氧氟沙星	片剂	0.2 g 0.5 g	PMDA	クラビット錠	片剂	100 mg	第一三共㈱

2.3 国外没有明确参比制剂的品种

据统计，有89个品种无法找到其法定的参比制剂（表 4、5）。找不到参比制剂的原因，一方面，有些品种的原研药品已经退市，或者原研药已被仿制药取代；有些则是我国改剂型、改酸根的改良性新药，如左氧氟沙星。另一方面，有些维生素类、电解质类、含中药成分的药物及中药产品属于我国特有的药品，如维生素B2、石杉碱甲、蒙脱石散、鞣酸小檗碱等，也很难找到参比制剂。其中约有21个品种虽然无法找到其法定的参比制剂，但是国内有进口制剂，从信息上看，这些进口制剂与待评价品种在剂型和规格上基本一致，且大多数为其原研药。在进行一致性评价时，进口制剂是原研的品种，无疑选择这些进口原研药作为参比制剂；进口制剂不是原研的品种，可以考虑选用这些进口制剂或选择优质的仿制药作为参比制剂。如果参比制剂难以确定时，行业应充分讨论并达成共识，并将相关情况和建议报CFDA，经征询专家意见后审核确定。

表 4 国外没有明确参比制剂但国内有进口制剂的品种Table 4 Varieties with no clear reference preparation abroad but with imported preparations in China

序号	仿制药			参比制剂
序号	药品通用名	剂型	规格	进口国家或地区	商品名	剂型	规格	厂家
1	阿法骨化醇	软胶囊	0.25 μg 0.5 μg	以色列	Alpha D3	软胶囊剂	0.25 μg	Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
2	阿法骨化醇	片剂	0.25 μg 0.5 μg	日本	Bon-One	片剂	0.25 μg	Tejin Pharma Limited Iwakuni Pharmaceutical Factory
3	阿莫西林	颗粒剂	0.125g	中国香港	Amoxycillin	颗粒剂	0.125 g/包	The United Laboratories Ltd.
4	阿司匹林	肠溶片	0.3 g 0.5 g	德国	Bayaspirin	肠溶片	0.5 g	Bayer Bitterfeld GmbH
5	阿司匹林	片剂	0.3 g 0.5 g	德国	Bayaspirin	片剂	0.5 g	Bayer Bitterfeld GmbH
6	丙戊酸钠	片剂	0.1 g 0.2 g	法国	Depakime-Chrono	片剂	0.5 g	Sanofi WIinthrop Industrie
6	丙戊酸钠	片剂	0.1 g 0.2 g	中国台湾	——	片剂	0.5 g	Taiwan Biotech Co. Ltd
7	多巴丝肼	胶囊	0.25 g 0.125g	瑞士	——	胶囊	0.125 g	F.Hoffmann-La Roche Ltd.
8	阿奇霉素	胶囊	0.25 g	克罗地亚	Sumamed	片剂	250 mg	Pliva Croatia Ltd.
9	氟康唑	胶囊	50 mg	塞浦路斯	Medoflucon	胶囊	50 mg	Medochemie Ltd.
10	富马酸比索洛尔	胶囊	2.5 mg 5 mg	德国	——	片剂	5 mg	Salutas Pharma GmbH
11	甲巯咪唑	片剂	5 mg	德国	Thyrozol	片剂	5 mg	Merck KGaA
12	聚乙二醇4000	散剂	已批准的所有规格	法国	Forlax	散剂	10 g	Beaufour Ipsen Industrie
13	磷霉素氨丁三醇	散剂	3.0 g	瑞士	Monurol	颗粒剂	3 g	Zambon Switzerland Ltd.
14	马来酸多潘立酮	片剂	10 mg	韩国	Domperid	片剂	10 mg	Hanmi Pharm. Co., Ltd.
15	尼莫地平	片剂	20 mg 30 mg	德国	Nimotop	片剂	30 mg	Bayer Pharma AG
16	头孢拉定	胶囊	0.25 g	中国香港	Cefradine	胶囊	0.25 g	Bright Future Pharmaceuticals Factory
17	硝苯地平	缓释片	30 mg	德国	Adalat	缓释片	30 mg	Bayer Pharma AG
18	盐酸二甲双胍	片剂	0.5 g	澳大利亚	Diaformin	片剂	0.5 g	Alphapharm Pty Limited
19	盐酸特拉唑嗪	片剂	2 mg	英国	Hytrin	片剂	2 mg	Aesica Queenborough Limited
20	吲达帕胺	缓释片	1.5 mg	法国	Natrilix	缓释片	1.5 mg	Les Laboratoires Servier Industrie
21	左甲状腺素钠	片剂	50 μg	德国	Euthyrox	片剂	50 μg	Merck KGaA
21	左甲状腺素钠	片剂	50 μg	德国	Letrox	片剂	50 μg	Berlin-Chemie AG

表 5 国外没有明确参比制剂的品种Table 5 Varieties without specific reference preparation of foreign countries

序号	药品通用名称	剂型	规格
1	阿苯达唑	胶囊	0.1 g
2	奥美拉唑钠	肠溶片	10 mg/20 mg
3	苯唑西林钠	片剂	0.25 g
4	吡嗪酰胺	胶囊	0.25 g
5	布洛芬	胶囊	0.1 g/0.2 g
6	布洛芬	缓释胶囊	0.3 g
7	布洛芬	缓释片	0.3 g
8	醋酸甲萘氢醌	片剂	2 mg/4 mg
9	醋酸甲羟孕酮	胶囊	0.1 g/0.25 g
10	地红霉素	肠溶片剂	0.125 g/0.25 g
11	地红霉素	肠溶胶囊	0.125 g/0.25 g
12	对氨基水杨酸钠	肠溶片	0.5 g
13	对乙酰氨基酚	颗粒剂	0.1 g
14	多巴丝肼	片剂	0.125 g/0.25 g
15	酚酞	片剂	50 mg/100 mg
16	呋喃妥因	肠溶片剂	50 mg
17	复方氢氧化铝	片剂	已批准的所有规格
18	格列吡嗪	胶囊	5 mg
19	枸橼酸铋钾	颗粒剂	每袋含0.11 g铋
20	枸橼酸铋钾	胶囊	0.3 g（含0.11 g铋）
21	枸橼酸铋钾	片剂	0.3 g（含0.11 g铋）
22	琥珀酸亚铁	片剂	0.1 g
23	琥乙红霉素	胶囊	0.125 g/0.25 g
24	己烯雌酚	片剂	0.5 mg/1 mg/2 mg
25	甲状腺	片剂	40 mg
26	胶体果胶铋	胶囊	50 mg（以铋计）
27	克拉霉素	胶囊	0.125 g/0.25 g
28	克拉霉素	颗粒剂	0.125 g/0.25 g
29	口服补液盐散	散剂1/散剂2	已批准的所有规格
30	利福平	片剂	0.15 g/0.3 g
31	联苯双酯	片剂	25 mg
32	联苯双酯	滴丸剂	1.5 mg
33	磷酸可待因	片剂	15 mg/30 mg
34	硫酸阿托品	片剂	0.3 mg
35	氯化钾	颗粒剂	已批准的所有规格
36	马来酸氨氯地平	片剂	5 mg
37	蒙脱石散	散剂	3 g
38	尼尔雌醇	片剂	1 mg/2 mg/5 mg
39	葡萄糖酸钙	片剂	0.5 g
40	氢溴酸山莨菪碱	片剂	5 mg/10 mg
41	鞣酸小檗碱	片剂	50 mg/100 mg
42	乳酶生	片剂	0.15 g/0.3 g
43	乳酸左氧氟沙星	片剂	0.2 g/0.5 g
44	乳糖酸克拉霉素	片剂	0.125 g/0.25 g
45	石杉碱甲	片剂	50 μg
46	石杉碱甲	胶囊	50 μg
47	司莫司汀	胶囊	10 mg/50 mg
48	碳酸氢钠	片剂	0.3 g/0.5 g
49	替硝唑	胶囊	0.5 g
50	头孢呋辛酯	胶囊	0.125 g/0.25 g
51	维生素B2	片剂	5 mg/10 mg
52	维生素B6	片剂	10 mg
53	腺苷钴胺	片剂	0.25 mg
54	消旋山莨菪碱	片剂	5 mg/10 mg
55	硝苯地平	片剂	5 mg/10 mg
56	盐酸倍他司汀	片剂	4 mg
57	盐酸布桂嗪	片剂	30 mg
58	盐酸二甲双胍	肠溶胶囊	0.25 g/0.5 g
59	盐酸二甲双胍	胶囊	0.25 g/0.5 g
60	盐酸氟桂利嗪	胶囊	5 mg
61	盐酸氟桂利嗪	片剂	5 mg
62	盐酸环丙沙星	胶囊	0.25 g/0.5 g
63	盐酸克林霉素	片剂	0.15 g
64	盐酸氯丙嗪	片剂	12.5 mg/25 mg/50 mg
65	盐酸氯雷他定	胶囊	5 mg/10 mg
66	盐酸氯雷他定	片剂	5 mg/10 mg
67	盐酸乙胺丁醇	胶囊	0.25 g
68	盐酸左氧氟沙星	胶囊	0.2 g/0.5 g

3 结束语

参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，无论是对仿制药的开发还是对仿制药的质量评价，均是基于对参比制剂的深度解读。然而，新政还没有出参比制剂目录，划定的只是参比制剂的选择范围。这就要求相关企业要主动去选择合适的参比制剂，明确参比制剂信息，做好完成一致性评价工作的准备。有关政府部门也要抓住这次机会尽快确定我国的参比制剂目录，建立起科学有效的评价指标。只有这样才能够真正保证药品在市场上的认可，从而在竞争中占领先机。同时还能促使我国仿制药整体水平的提升，逐步接近和赶上国际先进水平，推动我国向具有国际竞争力的仿制药强国迈进。

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