多肽药物二次开发战略意义与可行性分析

作者：voyager88  来自： 药事纵横

多肽药物是一个庞大的家族，是比较有前景的发展方向之一。多肽药物具有生物活性高，特异性强，副作用小的优点，2015年全球多肽药物销售总额达220亿美元，是增长最快的药物领域之一。近年来，随着小分子化药开发日趋于难，人们对多肽药物的关注度也日渐提高。目前处在研发阶段的多肽药物成百上千，开发领域也延伸到各个适应症，常见的领域有抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心衰、骨质疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点，因此以改善患者顺应性为目的，对现有多肽药物进行二次开发也是一件非常有意义的事。

放眼国内多肽市场，很多企业拥有生产线，但因为产品初级，未赚到钱而抱怨多肽产业是鸡肋。然而样本医院数据表明，2015年我国多肽药物用药金额近90亿元，放大后的市场超过300亿元，甚至接近400亿元，2014年和2015年增长率分别为16.13%和6.82%。造成这一局面的原因是生产厂家众多，产品初级，技术附加值低，很多产品的大部分市场都被跨国药企占据。因此对现有的成品升级是一件非常有必要的事。目前国外对多肽药物的改良的思路一是注射产品长效化，如制备多肽脂质体、多肽微球、聚乙二醇修饰、融合蛋白或皮下植入，二是绕过注射，口服给药、透皮给药和吸入给药，本文在此抛砖引玉，供广大朋友参考和借鉴。

多肽注射剂的长效化

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PLGA微球

PLGA微球是最理想的缓释注射剂载体，可实现长达数天至数月的持续释放，PLGA微球也是多肽药物二次开发的最佳手段之一，目前已经有多个产品上市，包括艾塞那肽微球、奥曲肽微球、帕瑞肽微球、亮丙瑞林微球和曲普瑞林微球，这些产品的市场效应已经不亚于新分子实体。笔者在此推荐Alkermers的Medisorb技术，其代表产品是纳曲酮、利培酮和艾塞那肽。Medisorb是一种乳化法制备微球的技术，可根据包载药物的不同，改变乳化工艺。Medisorb技术也是非常值得引进和仿制的技术，毕竟我国的多肽药物市场庞大，一旦成功仿制或者技术引进，不仅可对多个多肽产品进行技术升级，还可以对一些精神病药品，如利培酮、帕利哌酮、纳曲酮等，进行升级。在此方面，北京博恩特和丽珠制药尝到了甜头，2015年北京博恩特和丽珠的亮丙瑞林微球销售额分别达2.6亿和3.1亿，绿叶后来跟上，有多个微球产品已经申报。

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脂质体

国外已经有米伐木肽（Mepact®）、谷胱甘肽脂质体问世，脂质体流感疫苗也已经开发成功(Inflexal® V，Switzerland 1997)，说明多肽药物的脂质体开发道路能行通。笔者在此推荐Pacira的DepoFoam技术，根据Pacira官方的介绍，DepoFoam技术可载入多肽、蛋白和小分子药物，实现1-30天的缓慢释放药物。尽管尚无使用DepoFoam技术的多肽药物上市，但布比卡因脂质体的成功说明DepoFoam技术是非常有潜力的缓释注射技术。一旦该技术被成功仿制或引进，不但可以用在多肽上，还可以用于诸多抗癌药、止痛药的研究与开发。

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PEG修饰

PEG修饰将PEG连接在蛋白质或多肽的表面上，不但可以增加药物的亲水性，而且可以减少肾脏对药物的滤过作用，同时还能掩盖酶位点，降低生物降解速率，以达到长循环的作用。PEG修饰技术在高分子领域已经使用多年，最典型的是PEG修饰干扰素、PEG修饰非格司亭、PEG修饰促红细胞生成素等，PEG修饰多肽方面，上市的案例是辉瑞的Somavert和武田的OMONTYS ，经过PEG修饰后，Somavert的平均半衰期长达74-172小时。PEG修饰GLP-1类似物是国内厂家研发热点之一，有多个厂家在此领域都有布局，典型产品是GLP-1类似物。当然任何事物都有两面性，PEG修饰也有自身的缺点，那就是PEG会在体内蓄积，有潜在的不良反应风险。

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融合蛋白

将高稳定性与高活性的蛋白分子与多肽类药物融合，可以有效地提高多肽类药物的稳定性和活性。例如，酵母表达的血清白蛋白-干扰素-α融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴体内的半衰期就比单独的 IFN-α延长了大约 18 倍。目前上市的药物中，最典型的是GSK的阿必鲁肽和礼来的杜拉糖肽，二者都是一周一次的长效GLI-1类似物。此外，融合蛋白还可以与PEG修饰同步搭配，韩美的Efpeglenatide就是一个成功的案例，给药周期长达1月1次，靠该产品，韩美与赛诺菲达成高达42亿美元的合作协议。

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脂肪酸酰化

脂肪酸酰化是诺和诺德的主攻方向之一，GLP-1方面，利拉鲁肽和索玛鲁肽都引入了脂肪链，引入脂肪链的目的主要是增加药物的疏水性，掩盖DPP-4酶结合位点，降低肾排泄，提高生物半衰期。诺和诺德不仅将这种思路用在GLP-1类似物上，其长效胰岛素产品地特胰岛素和德谷胰岛素也是靠酰化引入脂肪链增加疏水性来实现缓释的。

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高分子聚合物注射剂

2002年美国FDA批准了Atrix Lab的亮丙瑞林长效制剂Eligard，该产品是使用ATRIGEL技术制备的缓释混悬液，主要缓释材料为PLGH，注射后在体内形成固体（黄胜炎，上海医药2005年2卷5期），随后缓慢控制释放药物长达6个月。该产品美国由Tolmar Therap公司推广，日本由安斯泰来推广，2015年销售额为1.62亿美元。

开发植入剂

植入剂方面，最具代表性的药物当属阿斯利康的戈舍瑞林、Endo的组氨瑞林以及ALZA的亮丙瑞林和赛诺菲的布舍瑞林，戈舍瑞林是一种PLGA的植入棒，植入后最长可维持12周，而Endo的组氨瑞林的植入剂，使用的是体内相容的高分子控制释药库，植入后可维持一年。相较PLGA微球，植入剂可以达到更长时间的持续释放，但植入剂也存在自己的劣势——有些产品需要定时取出。植入剂不仅是多肽药物二次开发的一个重要方向，还是一种非常有潜力的长效载药系统，其可以对一些小剂量、短半衰期，长治疗周期的药物进行制剂改良。2015年几个植入剂的主力产品销售总额已近30亿美元，但是国内厂家布局较少，值得推荐。一旦植入技术被成功仿制或引进，不但可对多个多肽药物技术升级，还可以对性激素类产品进行升级，如雌二醇、睾酮。

呼吸道给药

2015年5月，FDA批准了胰高血糖素吸入剂，为多肽药物的吸入给药指明了新的方向。其实很早前就有吸入多肽取得成功，最典型的是鲑鱼降钙素。呼吸道给药不仅包括吸入给药，还包括鼻腔给药，呼吸道给药系统的优势在于无消化酶和胃酸破坏，无肝首过效应。相比注射给药，鼻腔和吸入给药可以提高患者的顺应性，相比口服给药，其起效更快、生物利用度更高，所以多肽药物的呼吸道给药也是一个值得关注的方向。

透皮给药

有文献报道透皮促进剂与离子导入技术联合应用，可以有效提高某些药物透皮吸收，特别是大分子多肽类。透皮给药系统运载多肽药物鲜有报道，BMS公司曾尝试过艾塞那肽透皮贴的开发，但进行到1期临床未见新的报道，此外在开发该项技术的公司还有TransPharma Medical，开发项目为ViaDor-GLP1 agonist，该项目尚处于phase 1b阶段。因此该项技术对与国内公司而言，关注即可。

口服给药

实现多肽药物的口服给药是多肽药物二次开发的终极目标。然而要实现多肽药物的口服化还有诸多挑战。多肽药物易被胃酸和消化酶破坏，因此如何避免药物在胃肠道的降解只是第一道坎；第二道坎为如何促进吸收的问题，一般大于500的分子，吸收就比较困难，而多肽药物分子量大多都为数千；第三道坎是如何解决首过效应的问题。正因为以上诸多问题的存在，现有口服多肽药物一般生物利用度较低，个体差异较大，存在安全隐患。当然，这些坎并非不可逾越，目前分子量在2000以内的产品已经上市，如利那洛肽，分子量三千多的产品，如索玛鲁肽已经做到三期临床，国内上海某公司的口服GLP-1也已经向CFDA申请了IND。

结语

总而言之，我国对多肽药物的接受度高于全球平均水平，市场是乐观的。但国内的多肽药物市场大部分被进口药品“霸占”，即便是部分产品实现了国产化，也因产品比较“初级”而缺乏竞争力。原因在于大部分上市的多肽产品，须长期注射给药，没有人愿意天天“打针”，甚至每天多次地“打针”，所以长效制剂一上市，普通注射液就卖不动了，例如曲普瑞林、亮丙瑞林；当然也有部分产品因长效制剂太贵，没有纳入医保，老百姓“死撑着”用普通注射剂，如奥曲肽(注射微球售价高达一万元)，这样的产品，长效制剂一旦降价，或者国内仿制成功，必定会纳入医保，短效制剂的“死亡”是不远的事；还有些产品，如艾塞那肽，尽管微球尚未进入国内，国际销售数据就已经说明了一切。因此，诸多多肽产品都二次开发的价值，对于有多肽产品的厂家可以考虑考虑，毕竟多肽产品研发难度较大，在别人还在搞合成研究时，咱已经有批件生产了，但我们也需要珍惜自己的产品，如不升级，结果只有一个，那就是淘汰。对于大部分多肽药物的二次开发，PLGA微球是目前的首选，目前国内已有多个厂家获了得技术突破。即便我们没有实力突破，则可以从第三方引进，引进成本并不见得比自主开发要高多少。制剂创新是平台创新，可以在多个产品上获益，以“照葫芦画瓢”形式对具有升级潜力的产品进行一一升级，在此方面，有绿叶的微球研发管线可供参考。

在竞争日趋激烈的时代大潮流下，我们已迷失了自己，跟着别人做“抢仿”、跟着别人做一致性评价、甚至跟着别人做“中国式的“NME”开发，在各式各样的跟随中，我们逐渐忘记了自己的特色，模糊了自己的优势，到头来，国家药政一变，大家都哭笑不得。其实在这种环境下，充分发挥我们的现有的优势，“剑走偏锋“才是我们中小型企业的制胜之道。从正大天晴对甘草酸制剂的升级，到强生对利培酮的升级，到诺华对哌甲酯和双氯芬酸的升级或许我们能看到，对现有产品的制剂升级是一件非常有意义，也是非常有价值的事。对于某些有潜力品种，我们又何必纠结于一致性评价的条条框框，直接产品升级做独家品种岂不是更能占领市场？

 

附表一、 可考虑进行二次开发的多肽药物

名称	成功改良剂型	可考虑的二次开发方向
利拉鲁肽	胰岛素复方	长效制剂，非注射给药，胰岛素复方
艾塞那肽	微球	长效制剂，非注射给药
亮丙瑞林	微球、植入	长效制剂，非注射给药
曲普瑞林	微球	长效制剂，非注射给药
戈舍瑞林	植入	长效制剂，非注射给药
埃替非巴肽		长效制剂，非注射给药
特立帕肽		长效制剂，非注射给药
恩夫韦肽		长效制剂，非注射给药
替度鲁肽		长效制剂，非注射给药
组氨瑞林	植入	长效制剂，非注射给药
布舍瑞林	植入	长效制剂，非注射给药
胰高血糖素	吸入	非注射给药
利司那肽	胰岛素复方	长效制剂，非注射给药，胰岛素复方
普兰林肽		长效制剂，非注射给药
比伐卢定		非注射给药
去氨加压素	滴鼻剂、口服	滴鼻剂、口服
特利加压素		滴鼻剂、口服
谷胱甘肽	口服	口服、长效注射剂
奥曲肽	微球	长效注射剂
帕瑞肽	微球	长效注射剂，非注射给药
生长抑素		长效注射剂，非注射给药
鲑鱼降钙素	吸入	非注射给药、长效制剂

上表中的多肽药物仅根据适应症、治疗周期和生物半衰期遴选而来，可供参考，但附表数据仅为初步筛选结果，如有意向，须深度调研。

附表二、主要的多肽药品样本医院销售额（万元）

红色字体表示来源于提取多肽，可能是混合物。