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2月9日FDA批准了Marathon公司的一个皮质类固醇药物Emflaza（地夫可特片）用于至少5岁的杜氏肌营养不良症。虽然在全球很多地区都能很容易地获得地夫可特，且价格低廉，不过在美国，该药是首次获批。它是FDA批准的第一个治疗DMD的皮质类固醇药物，也是首个获批用于各种类型DMD的患者。
但是，该药的开发商Marathon为这个在其他国家仅定价60美分的药品定下了一年8.9万美元的惊人价格。与之相对比，同属北美的加拿大，使用地夫可特治疗一年的价格仅为1000美元。面对各患者组织和国会议员的口诛笔伐，Marathon不得不宣布暂停上市该药。
杜氏肌营养不良症是一种罕见病，大约影响到1/5000的初生男婴，该疾病患者会逐渐丧失独立运动能力，10多岁时就需要使用轮椅，通常20-30岁时死于因疾病进展引起的心脏和呼吸道疾病。
欧美市场的罕见病热
与杜氏肌营养症相同，绝大多数的罕见病患者稀少，多数是遗传病，且患者大多数是儿童或者是年轻人。不同的国家对于罕见病的定义并不相同，没有一个统一的标准。按照欧洲生物产业协会（EFPIA-EuropaBio）的统计，全球有6000-7000种罕见病，患病率6-8%，患者3.5亿左右。
虽然罕见病患者人群少，但当前各大药企对开发用于罕见病的孤儿药兴致浓厚。过去十年间，FDA批准的孤儿药增加了一倍以上，2015年达到了创纪录的37个（见图1）。
图1:1983-2016年FDA批准的孤儿药数量
（来源：FDA）
| 年份 | FDA批准孤儿药数量 |
| 1983 | 2 |
| 1984 | 3 |
| 1985 | 5 |
| 1986 | 5 |
| 1987 | 8 |
| 1988 | 9 |
| 1989 | 9 |
| 1990 | 9 |
| 1991 | 10 |
| 1992 | 12 |
| 1993 | 12 |
| 1994 | 9 |
| 1995 | 8 |
| 1996 | 21 |
| 1997 | 16 |
| 1998 | 15 |
| 1999 | 17 |
| 2000 | 7 |
| 2001 | 5 |
| 2002 | 10 |
| 2003 | 10 |
| 2004 | 13 |
| 2005 | 14 |
| 2006 | 11 |
| 2007 | 12 |
| 2008 | 13 |
| 2009 | 19 |
| 2010 | 13 |
| 2011 | 18 |
| 2012 | 24 |
| 2013 | 22 |
| 2014 | 29 |
| 2015 | 37 |
| 2016 | 21 |
2015年和2016年FDA批准的新药（新分子实体，NME）中，孤儿药分别为21个和9个，占全部获批新药的47%和40%。EvaluatePharma预测，2016-2022年全球孤儿药市场规模有望翻番，从2015年的1020亿美元增长至2170亿美元的规模。
究其原因，除了更大的未被满足需求和更高的利润率外，还有更方便的市场准入，以及欧美等国出台的孤儿药法规和激励措施。
相关立法刺激孤儿药药物研发
1983年，美国颁布了“孤儿药法案”（Orphan Drug Act，OCA），对孤儿药的开发公司给予经济上的激励措施。该法案的实施，极大地促进了孤儿药的开发。在1983年OCA颁布之前，总共只有38个专门用于罕见病的药物在美国获批。而法案实施后，超过200家制药公司已经把将近450种孤儿药推向了市场，200多种罕见病有了治疗药物。
国际药物经济学与结果研究协会(ISPOR)的报告指出，截止去年9月，美国和欧盟分别给予578和122个上市药物孤儿药地位。受此影响，日本和欧盟分别在1993年和2000年也学习美国颁发了本地区的孤儿药法规。其他一些国家，如新加坡、澳大利亚等也出台了一些鼓励开发孤儿药的激励措施。
罕见病定义：
-
美国：患者<20万（患病率<6.37/万，按美国人口3.14亿计）
-
欧盟：患病率<5/万（患者<25万，按欧盟人口5.06亿计）
日本：患者<5万（患病率<4/万，按日本人口1.28亿计）
孤儿药研发激励措施：
1.市场独占期
美国：批准后7年的市场独占期
欧盟：批准后10年的市场独占期
2.研发成本减免
美国：研发费用50%的税收抵免，I期-III期临床试验拨款（2008-2012年每个项目3000万美元），免除使用者付费
3. 优先审评券
开发罕见儿科疾病的孤儿药的制药公司，可获得优先审评券，将新药审评时间从标准的10个月缩短至6个月，该券可以出售给其他药企使用，也可以自己使用。
孤儿药的高药价引发争议
如今，距里根总统签署“孤儿药法”已经过去了30多年。这部里程碑意义的法案所带来的影响远远超出了人们当初对它的设想。很多孤儿药带着天文价格的定价落地，还有一些常用药物，因为获批罕见病适应症为制造商带来了数百万美元的政府奖励，外加7年的市场独占期。这其中包括有一些耳熟能详的重磅炸弹药，如降胆固醇药物立普妥，精神病药物Abillify，癌症药赫赛汀和类风关药物修美乐。
对此，一些国会议员和患者团体指出，制药公司正在操纵孤儿药法规为自己带来产品垄断和巨额利润。
2015年美国最畅销的10种药物中，7种是孤儿药。批评者认为，其中一些不是“真正的”孤儿药，它们首先获批的是普通的适应症，之后才增加了罕见病适应症。米尔肯研究所的高级研究员Bernaard Munos指出，制药商可以一次次地为已上市的普通药品申请罕见病的适应症，获得7年市场独占权，以维持这些畅销药物在市场上的垄断，免受竞争，保持高定价。
图2：美国2015年最畅销的10种药物
（来源：EvaluatePharma）
对此，FDA孤儿药开发办公室的Gayatri Rao并不同意。Rao认为，这种对药物的“再利用”对科学和患者能带来益处，比如血癌药物格列卫，已经获批9个罕见病适应症，彻底改变了慢性髓性白血病的治疗。不过Rao补充，她会考虑在监管上做一些改变。
制药行业组织PhRMA的政策和研究副总裁Anne Pritchett表示，药物研发是“漫长、昂贵且高风险的”，她担心任何会影响到当前的激励孤儿药开发的事情。前加州民主党众议员Henry Waxman承认，孤儿药法案使得很多罕见病现在有药可用。但是他同时指出，现在这个方案成为制药公司操纵价格的手段，这个方案就偏离了当初的目的。
根据美国药房福利管理公司快捷药方（Express Script）的统计，有4种孤儿药的月使用费用超过7万美元，另外还有33个孤儿药月使用费用在2.8万美元以上。
图3：药价最高的孤儿药
（来源：快捷药方公司）
|
30天用量定价 （2016年） |
商品名 |
公司 |
主要适应症 |
>7万美元 |
Ceprotin |
百特 |
蛋白C缺乏症 |
Strensiq |
Alexion |
低磷酸酯酶症 |
|
Vimizim |
BioMarin |
黏多糖贮积症 IV a型 |
|
Myalept |
Aegerion |
脂肪代谢障碍症因瘦素缺乏而引起的并发症 |
|
5-7万美元 |
Ruconest |
Salix |
遗传性血管性水肿 |
Naglazyme |
BioMarin |
黏多糖贮积症 IV a型 |
|
Xuriden |
Wellstat |
遗传性乳清酸尿症 |
|
4-5万美元 |
Cinryze |
Shire |
遗传性血管性水肿 |
Impavido |
Paladin |
利什曼病 |
|
Yervoy |
BMS |
转移性黑色素瘤 |
国内对罕见病正逐渐重视
2014年，一项名为“冰桶挑战”的爱心接力活动在国内掀起了一股热潮，也让中国普通民众了解到“罕见病”这个概念。相对于欧美等发达国家的各种“孤儿药”法规和开发激励措施，中国对于罕见病还没有明确的定义和立法，制药企业还是把研发重点放在患者群大，能进入医保的常见疾病药物上，对开发和生产孤儿药的积极性不高。
不过这个情况有望得到改变。早在2011和2012年，上海和山东青岛等地，就针对罕见病的医保和社会救助进行了一些积极有益的探索。而进入2016年以来，国家对这一疾病类型日益重视，发布了一系列的文件。
图4：国家和地方发布的主要罕见病相关法规
（根据网络整理）
实施时间 |
发布单位 |
法规政策 |
针对罕见病的政策细节 |
2011年8月29日 |
上海市少儿住院互助基金管理办公室 |
关于下发2011学年少儿住院互助基金收费及医疗费用支出若干规定的通知 |
将庞贝病、戈谢氏病、黏多糖病、法布雷病列入罕见病，给予定点医院治疗和特异性药物报销政策 |
2012年7月1日 |
青岛市人社局、卫生局等 |
关于建立城镇大病医疗救助制度的意见 |
对罕见病的药品，给予基本医疗保险外个人自付费用的救助 |
2013年2月22日 |
国家食品药品监管总局 |
关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见 |
对于儿童用药、罕见病用药等特殊人群用药的仿制药，实行优先审评 |
2014年7月8日 |
国家卫计委 |
关于做好新型农村合作医疗几项重点工作的通知 |
将儿童苯丙酮尿症和尿道下裂纳入新农合大病保障范围 |
2015年11月11日 |
国家食品药品监管总局 |
关于药品注册审评审批若干政策的公告 |
防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请实行单独排队，加快审评审批 |
2015年12月24日 |
国家卫计委办公厅 |
关于成立国家卫生计生委罕见病诊疗与保障专家委员会的通知 |
组建国家卫计委罕见病诊疗与保障专家委员会，组织制定罕见病防治有关技术规范和临床路径 |
2016年1月1日 |
浙江省人社厅、卫计委等 |
浙江省关于加强罕见病医疗保障工作的通知
|
将戈谢病、渐冻症、苯丙酮尿症列入罕见病，给予基本医保、大病保险和医疗救助，分担医疗费用 |
2016年2月5日 |
上海市卫计委 |
关于印发《上海市主要罕见病名录（2016年版）》的通知 |
将56种罕见病纳入《上海市主要罕见病名录（2016年版）》 |
2016年3月4日 |
国务院办公厅 |
关于促进医药产业健康发展的指导意见 |
以临床用药需求为导向，在罕见病等领域，重点开发具有靶向性、高选择性、新作用机理的治疗药物，重点仿制市场潜力大、临床急需的国外专利到期药品。 |
2016年4月21日 |
国务院办公厅 |
关于印发深化医药卫生体制改革2016年重点工作任务的通知 |
进一步畅通儿童、老年人等特殊人群用药以及罕见病用药、临床急需药品的审评审批专门通道，加快注册审评进度。 |
2016年5月20日 |
国家食品药品监管总局、卫计委等 |
关于印发捐赠药品进口管理规定的通知
|
捐赠药品进口管理规定 |
2017年1月24日 |
国务院办公厅 |
关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见 |
借鉴国际先进经验，探索按罕见病、儿童、老年人、急（抢）救用药及中医药（经典方）等分类审评审批。 |
2016年12月21日，国务院常务会议确定了“十三五”深化医改的重点人物，其中除了包括健全药品供应保障体系、扶持低价药等政策以外，还包括有扶持孤儿药和儿童药生产的内容。今年初国务院办公厅印发的《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》中，也特别提到了，要借鉴国际先进经验，探索按罕见病的分类审评审批。
但是，由于罕见病药物一般不属于基本药物，通常也没有纳入医保，因此药价昂贵。与欧美市场孤儿药开发火热相比，国内哪怕是仿制专利保护器到期后的罕见病药品，制药企业也兴趣寥寥。而一些国外的特效药物，因为产品利润低，上市成本高，甚至都没有进入国内市场。
我们相信，随着法规的进一步健全，孤儿药审评审批专门的流程会逐渐建立，最终造福国内的罕见病患者。
参考资料：
[1] http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-drug-to-treat-duchenne-muscular-dystrophy-300405176.html
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Orphan_drug
[3] http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/EPOD15.pdf
[4] http://khn.org/news/drugmakers-manipulate-orphan-drug-rules-to-create-prized-monopolies/
[5] https://www.washingtonpost.com/news/wonk/wp/2017/02/10/an-old-drug-gets-a-new-price-to-fight-a-rare-disease-89000-a-year/?utm_term=.2cfb361fac85
[6] http://www.investopedia.com/news/senator-orders-investigation-orphan-drug-abuse/
[7] https://spectrumnews.org/news/drugmakers-manipulate-orphan-drug-rules-create-monopolies/
[8] http://www.mmm-online.com/commercial/orphan-drugs-face-criticism-on-prices-and-from-patients/article/638142/
[9] http://www.sacbee.com/news/local/health-and-medicine/article133471624.html
[10] http://www.motherjones.com/kevin-drum/2017/02/orphan-drugs-are-your-friend
[11] http://www.jiemian.com/article/1068171.html
[12] http://news.xinhuanet.com/health/2016-02/18/c_128729459.htm
[13] http://www.hanjianbing.org/content/details_21_3445.html
撰文：chuminhua
编辑：zoe
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