撰文 | 雨里
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2017年3月3日
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引言
最近美国科学院院报(PNAS)发表了一篇阿片镇痛药物的文章：英国Bath大学的科学家在猴子试验中发现丁丙诺啡（buprenorphine）的类似物BU08028，虽然结构上只比丁丙诺啡侧链上多一个甲基，却具有独特的药理活性（细节见后面分析），不但镇痛活性高于丁丙诺啡，而且克服了阿片类药物常见的副作用和成瘾性(1)。美国Buffalo大学的李俊旭教授在评论文章中给予这一发现高度评价，文章的标题就是“离阿片研究的圣杯（Holy Grail）又近一步”(2)。军科院的仲伯华教授看到这篇文章后却发现，化合物BU08028就是他实验室90年代设计合成的化合物ADP2，该化合物在一系列药理实验中显示了优于丁丙诺啡的活性。当时并没有发表文章，但化合物的合成及药理研究包含在研究生吴波1999年的硕士论文之中(3)。
事实上，在秦伯益院士和仲伯华教授的领导下，军科院药物研究所的研究团队从90年代初即开始了阿片镇痛药物的研发，发现了一系列具有极好活性的候选化合物。其中，噻吩诺啡作为戒毒药物，已进入临床研究。然而，目前来看，最具特色的ADP2，也就是PNAS发表的BU08028，却错过了开发的最佳时机。这不能不说是一个遗憾。
说到阿片类麻醉或镇痛药物，作者本人2009年在扬子江工作时，见证了扬子江的重磅炸弹地佐辛的上市。地佐辛是1970年合成的阿片μ受体的部分激动剂，由Wyeth于1986年开发上市，用于手术镇痛。2000年被当时的制造商阿斯利康自愿撤出市场，不再生产。估计有阿斯利康战略布局的问题，但主要还是效果和副作用与吗啡等其他阿片类药物相比，没有太大优势。虽然药物滥用的趋势比吗啡小，但仍然受到管控。然而，扬子江在2009年将其在中国按3.1类新药开发，独家上市后，迅速占据国内镇痛药物市场。2016年，年销售超过40亿，占到国内阿片类药物市场份额的44%。这不能不说是一个奇迹，不知当时自愿选择退市的阿斯利康做何感想。
军科院的遗憾和扬子江的奇迹，折射出中国当前新药研发面临的居多问题，既有政策方面的，也有科学和思维方式方面的，令人思考。本文结合阿片类药物的历史和当前研发策略分享个人的一些看法。
正文
阿片类药物的回顾
疼痛(pain)是人们去医院就医的最主要起始原因。影响的病人超过糖尿病、心血管和肿瘤病人之和。疼痛的原因和形式各种各样，几乎伴随所有疾病，而且发病机制不一。既有物理的受伤，也有原因不明的神经疼痛。许多疼痛，目前临床上无药可治。比如截肢病人常见的“幻肢痛”，也就是感觉到并不存在的肢体疼痛，中西医都束手无策。
阿片类药物是临床上最常见和最有效的镇痛药物。阿片其实是鸦片的谐音。没有人准确知道什么时候人类开始使用鸦片。最早有记载的鸦片种植和分离的是公元前第三世纪，居住在当今伊拉克境内的古苏美尔人。公元8世纪，鸦片从阿拉伯传入中国。鸦片常用于宗教仪式，代表可以带走病痛的上帝之物(4)。
1806年，Sertuner等人从鸦片中分离主要活性成分吗啡。因为有梦境一般的镇痛效果，吗啡morphine实际上是取名于睡神morpheus。1850年注射器应用于临床后，吗啡作为镇痛和麻醉药物得到广泛应用。不幸的是，吗啡既是天使又是魔鬼。随着大规模应用，其魔鬼的一面开始展现，副作用包括便秘、抑制呼吸系统等。过量时，这些副作用可以是致命的。而这还不是重点，最可怕的是成瘾性。可以说吗啡打开了毒品这个潘多拉魔盒，从海洛因到新型的苯丙胺类毒品，都带来了巨大的社会问题。毒品的厉害，大家都有所耳闻，它可以将一个人变成魔鬼。瘾君子为获得毒品，不择手段，六亲不认。这种成瘾性不是人类所能抗拒的，因为毒品改变了大脑的神经回路，身不由己。我在哥伦比亚医学院时，看过成瘾性研究的动物实验。老鼠笼子里，一边是正常的食物，一边是混有毒品的食物。老鼠上瘾后，将有毒品的隔间关门上锁。老鼠会用头撞击上锁的门，直至头破血流而死。在此奉劝所有人远离毒品，一旦沾上，家破人亡。
因此，人类从19世纪初开始，拉开了寻找高效低毒、成瘾性小的阿片类药物的征程。1898年，乙酰化的吗啡被合成，活性高于吗啡，但成瘾性也更高，这就是著名的毒品海洛因。1939和1946年，分别发现骨架简化的阿片药物杜冷丁和美沙酮。无一例外，这些药物都具有类似于吗啡的镇痛活性和成瘾性。以致于意外发现杜冷丁的Schaumann得出结论，不可能发现具有吗啡镇痛活性但没有成瘾性的物质。后来开发的二氢羟考酮和羟考酮，宣称副作用更小，但相比于吗啡，并没有革命性的改善。
1942年，第一个阿片拮抗剂纳洛芬(nalorpine)被发现，可以抵消吗啡的部分作用。随后，安全性更好的拮抗剂药物纳洛酮(naloxone)开发上市，用于治疗吗啡类镇痛药物的副作用，戒断反应和戒毒。
60年代中期，阿片类药物的作用机制研究逐渐深入。这些药物的镇痛活性、副作用以及成瘾性，被认为是通过体内的阿片受体调节的。阿片受体有不同的亚型，包括μ，κ，δ受体，以及后来发现的ORL(opiate receptor like)或NOP受体。1975年，Kosterlitz等首次发现阿片受体内源性配体（enkephalin）。随后，多种内源性肽类配体被发现，调节不同的生理功能。上述化学药物，具有共同的结构特征，一个质子化的N原子，平行处于芳香环的上方，这一特征使得这些药物与阿片受体有高度亲合性，起到激动或拮抗作用。
作用机制的研究导致更多具有独特药理活性的药物被发现。吗啡是μ受体的激动剂。1960年，Jassen的研发人员发现4-anilinopiperidines结构可以获得高活性的μ受体的激动剂，导致最强效的阿片类药物芬太尼及其类似物的问世。由于芬太尼的半衰期很短，活性高，是理想的手术镇痛药物。70年代发现κ受体的激动剂喷他佐辛（pentazocine），该药物具有较低的成瘾性。有证据表明，κ受体的选择性激动剂，可能减少成瘾性。根据这一假说，Upjohn公司在80年代开发了化合物U-50,488，但未见成功。δ受体的选择性激动剂开发，也有不少文献报道和专利，但未见临床成功的药物。因此，目前临床上的阿片类药物，主要是μ受体的激动剂。
前面提到的丁丙诺啡和扬子江的地佐辛，都是μ受体的部分激动剂。因此，这些药物的副作用有封顶效应，也就是达到一定程度后，不再随着剂量升高而增加，因此治疗窗口更大。而且，成瘾性也比吗啡等完全激动剂要小。丁丙诺啡的解离比较慢，而且是部分激动剂，因此可以用于抵抗完全激动剂的部分活性，临床上还用于治疗阿片类药物的急性戒断反应和戒毒。
临床上，具有双功能的镇痛药物，比如曲马多（tramadol）和他喷他多（tapentadol），也较为常见。这类药物虽然是较弱的μ受体激动剂，但同时抑制5-羟色胺 (serotonin) 和去甲肾上腺素 (norepinephrine) 等神经递质的重吸收，能够增加镇痛效果，特别是慢性神经痛。
如上所述，临床上已有许多阿片类药物，但效果和安全性仍然不理想。2006年，英国药理学杂志发表评论文章，回顾了75年的阿片研究，认为人类追求完美阿片药物的征程徒劳无功(5)。十年过去了，阿片受体的晶体结构被解析，作用机制的研究也取得巨大进步，基于各种策略的新药进入后期开发阶段。阿片药物的圣杯（Holy Grail）似乎近在眼前。
阿片类药物的当前研发策略
1．新剂型和防滥用制剂的开发
近年来，阿片类新实体分子并不多见，但新制剂和新剂量的505b(2)新药研发特别活跃，比如新的注射剂，透皮制剂，缓控释等。2月底，绿叶制药宣布CFDA批准丁丙诺啡透皮贴片的临床研究。这一产品由绿叶制药此前收购的子公司LuyePharma AG（绿叶制药德国）开发。BU08028虽然专利己过期，但开发有IP保护的新制剂仍然值得考虑。
另外，防药物滥用的制剂也是阿片类药物开发的热门方向。瘾君子为寻求最大快感，经常将处方药压碎后通过鼻腔吸入或注射给药。因此，防滥用的策略包括使用新辅料，使得片剂不容易被压碎，或者碎后形成胶体状物质不能注射。
Suboxone是丁丙诺啡和纳洛酮的复方口服药物，非常流行的阿片类镇痛药物，常年排在处方药的前50名。这个药物的防滥用策略比较有意思。前面提到，纳洛酮是阿片受体拮抗剂，可以抵消激动剂的药理活性，但这个药物有代谢的首过效应，如果口服，很快被肝脏代谢，将不会影响丁丙诺啡的镇痛效果。但如果瘾君子通过鼻腔吸入或注射给药，就会抵消丁丙诺啡的镇痛和产生快感的效果，因此达到防滥用的作用。代谢的首过效应，一向是口服药物开发头痛的问题，在这里却被巧妙利用，研发人员的创新精神令人赞叹。
2. 偏向性阿片受体配体 (Biased Opiate Receptor Ligand)
许多人对偏向性信号传导（biased signaling）这个概念不太了解。简单来说就是：一个受体，可以是多面手，通过不同的效应蛋白（effector），传导和调节下游的不同信号通路和功能。这是生物体系经济性的体现。因此，偏向性的配体，比如偏向性激动剂，它只特异性激活某种功能，而对该受体介导的其它功能没有激活作用。Roth等在1987年第一次描述了这种现象(6)，随后，大量研究提到类似概念，比如功能选择性，差异化传导等等。1998年Jarpe等提出偏向性（biased）这个名词，逐渐被大家广泛接受(7)。
偏向性这个概念真正用于药物发现是最近的事。最接近成功的就是我们今天讨论的阿片类镇痛药物。前面提到，阿片类药物比如吗啡的作用主要是通过阿片μ受体传导的。μ受体是经典的GPCR，大量研究表明，μ受体镇痛作用是通过激活Gi信号，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾性，更多地是通过下游β-arrestin通路调节。μ受体的偏向性激动剂，选择性激活Gi通路，而不影响β-arrestin信号通路。这就为开发理想的阿片药物提供了可能性。目前，进展最快的是Trevena的TRV130 (oliceridine)。2017年2月份，TRV130在两个三期临床中取得部分成功，手术后镇痛效果优于安慰剂，达到试验的一级终点。但在提高耐受性方面，却没有像人们预期地那样显示出优于吗啡的明显趋势。因此，偏向性激动剂这个假说，蒙上了一层阴影。Trevena在2月份宣布这一消息后，股票大跌40%。
其实，《Nature》2016年9月份发表了一篇文章(8)，可以部分解释TRV130效果不佳的原因。这项研究的领导者正是解析GPCR晶体结构而获得2012年诺贝奖的美国斯坦福大学Brian Kobilka教授。基于阿片μ受体的晶体结构，通过合理设计和虚拟筛选，他们发现一个具有不同于吗啡骨架的μ受体偏向性激动剂PZM21。一系列动物试验表明，该化合物的偏向选择性高于TRV130，因此安全性指标明显优于TRV130。当然，这些优势需要临床确证，但从侧面提示，TRV130的选择性仍然不理想。其实，这也反映了偏向性药物开发的一个难点。因为不同功能的生物评价方法不一样，因此，在一定剂量下，很容易看到假的选择性。有时候，这种功能的选择性，可能只是来自评价方法的差异。
3. 双功能阿片受体激动剂
中枢神经系统药物，很少作用于单一靶点或受体，一般是多种作用机制的组合。阿片类药物也不例外。比如地佐辛，上海交通大学最近发表的研究表明，具有多种药理活性，包括阿片μ受体激动剂，κ受体的拮抗剂，以及去甲肾上腺素重吸收抑制剂（NRI）等(9)。
丁丙诺啡的成瘾性和副作用小于吗啡，有证据表明，部分原因是因为其具有弱的NOP受体激动作用。因此，一个值得探索的想法是，通过结构改造，保留丁丙诺啡的阿片μ受体的激动活性，同时增强其NOP受体活性，可能导致安全性更好的μ/NOP双功能药物。美国密执根大学的科学家于2004年首先报道了一个μ/NOP双功能化合物BU72(11)。同一个团队，又于2011年报道了文章开篇提到的丁丙诺啡类似物BU08028，其独特的药理活性，被认为来源于阿片μ受体和NOP受体双功能激动作用(12)。军科院的仲伯华教授极可能比他们更早发现了化合物BU08028。美国著名的民间研究机构之一，SRI International曾经与Astraea合作开发BU08028，但在一系列令人失望的动物实验后，停止了开发。
这里又带出新药研发过程中另外一个难点。那就是种属差异。BU08028在老鼠试验中，令人意外地，没有发现任何双功能的优势。在有的模型中，甚至镇痛活性还不如丁丙诺啡。这与最近的猴子试验形成鲜明对比：BU08028的镇痛活性是丁丙诺啡的10倍，而且瘙痒、呼吸系统抑制、成瘾性和身体依赖性等副作用非常小，全面优于丁丙诺啡。由于猴子更接近人类，这些效果也许能转移到临床试验中。这对于在研的μ/NOP双功能化合物应该是好消息，比如Grunenthal处于三期临床的Cebranopado，以及SRI开发的丁丙诺啡新类似物BU10038。
个人的一些思考
1．药理评价和生物基础研究是中国新药研发的短板
BU08028是极具前景的新型镇痛候选药物。中国军科院和美国密执根大学的科学家相继独立发现了该化合物，却因为没有合适的生物评价方法，而不能发现其潜力，最终被放弃。充分说明，药理评价是新药研发的“眼睛”，缺少这只眼睛，就是重磅炸弹药物摆在你的面前，你也看不到。而生物基础研究是建立合理药理评价的前提。最近几年，中国新药研发飞速发展，无论是政策环境和技术实力都有长足的进步，然而，药理评价和生物基础研究始终是制约我们新药研发的瓶颈，特别是对于原创新药的研发，尤其如此。
中药现代化，在青蒿素获得诺贝尔奖后，又得到政府的空前重视。这次十三五重大专项，就专门有一个青蒿素的专项。从中药或天然产物中寻找先导化合物是不是中药的发展方向，我们暂且不论。但没有以生物研究为基础的创新筛选方法，要取得成功是非常困难的。多年来，我们天然产物药物的突破性发现不多，并不是我们的分离技术、结构鉴定有差距，而是大量分离的化合物以简单的细胞毒筛选草草收场。我们说中药是一个宝库，其实化学合成也是一个宝库。每年合成那么多的化合物，市场上也有大量商业化合物库，很难说，其中就没有类似BU08028的金子，只是我们没有眼睛去发现这些金子。因此，中药现代化和化学合成药物其实是面临同样的问题。
在这个案例中，还涉及一个争论，以化学结构的类似性来判断药物的创新性。BU08028再次证明，化学结构的微小变化，可能带来药理活性天翻地覆的变化。据说，结构太类似，也是军科院当年没有选择ADP2进一步开发的原因之一，十分令人遗憾。
2．新药研发要瞄准真正的临床需求
地佐辛的成功，当然和扬子江强大的销售渠道有关。独家，注射剂，高定价，科室广泛等也有中国式重磅炸弹的特征。但地佐辛和充斥中国市场的“神药”还是有所不同。因为它确实满足了临床的刚性需求。经常有人问我，立项时如何考虑治疗领域。有一个简单的办法，那就是对比中国和成熟市场，发现差距。据IMS的一个数据，镇痛药物在美国的药占比为6.4%，而中国市场只有1.2%，差距明显，发展空间巨大。美国十分重视肿瘤等绝症病人的临终关怀。在病人的最后日子里，大量使用吗啡等控制药品，减少病人的痛苦。阿片类药物的使用和管理水平非常高。而在中国和印度等大国，成瘾性镇痛药物被严格控制。美国人均吗啡的用量高达75mg以上，而印度人均不足1mg。中国没有准确的数据，估计为0.01mg左右。2016年7月，《Nature》上以“另类阿片问题”为题，发表一篇评论文章，呼吁增加不发达国家阿片药物的可及性(12)。
中国对吗啡的管控十分严格。而地佐辛的独特药理特征（部分及混合激动-拮抗剂）使得其成瘾性和身体依赖小于吗啡，在中国仅作为精神二类物质管制。另外，由于吗啡长期受到严格控制，中国镇痛和麻醉的管理水平不够高，而这些药物的副作用有时是致死的，在当今的医患矛盾下，医生使用更加谨慎。而前面提到，地佐辛是μ受体的部分激动剂，因此，抑制呼吸系统等副作用有封顶效应，不易因为过量而致死，这是地佐辛受到中国医生欢迎的重要原因。看到扬子江的一个调研数据，医生对地佐辛好评比例明显高于吗啡，但病人的评价却相当。药品是个特殊商品，医生才是真正的消费者。因此，我们要明白，从商业的角度上，医生的需求才是真正的临床需求，有时候，并不完全与病人的需求一致。我国以药养医带来的困境也有类似的因素。当前的改革方向，就是要理顺医生和病人的需求，力求一致，缓解医患矛盾。
作为研发人员，我们当然还是要首先考虑病人的需求。当我们眼里有了病人的需求，就能产生创新的想法。比如，激酶抑制剂的研发是国内的热门方向。除了常规的提高疗效、克服耐药性等想法，有没有人去想，这是给癌症病人使用的药物，而癌痛是他们最常见的痛苦。最近的研究显示，诱导PDGFR的磷酸化，下调μ受体，是阿片类药物产生耐受性的重要原因。而神药伊马替尼可以抑制PDGFR的磷酸化，从而缓解疼痛，增敏吗啡的功效(13,14)。可以推测，有PDGFR激酶活性的替尼，都有类似的功效。难怪有的病人服用替尼药物后，虽然肿瘤的疗效不佳，但疼痛得到缓解。显然，在做激酶抑制剂选择性的时候，可以重新考虑PDGFR的活性。没有作过细致的调研，这种想法也许不成熟。只是想说明，考虑临床需求，有许多角度，创新可以是任何地方。前面提到的利用首过效应防药物滥用，正是这一观点的例证。
结语
类似军科院和扬子江的阿片镇痛药物的故事还有很多，都值得去总结。从前人失败和成功的经历中可以学到很多东西。最终的目的还是要用于指导今后的新药研发。有些信息和评论可能不准确或者考虑不周，还请读者批评指正。
参考文献
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Buprenorphine analogue BU08028 is one step closer to the Holy Grail of opioid research. PNAS 2016, 113(37), 10225-7
丁丙诺啡类似物的合成。吴波硕士论文
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Substance P acts as a biased agonist toward neuropeptide and chemokine receptors. J Biol Chem 1998, 273:3097–3104
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Dezocine exhibits antihypersensitivity activities in neuropathy through spinal μ-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition. Sci Rep 2017 Feb23;7:43137
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The other opioid issue. Nature 2016,535, s16-17
Wang Y, Barker K, Shi S,Diaz M, Mo B, Gutstein HB (2012) Blockade of PDGFR-activation eliminates morphine analgesic tolerance. Nat Med 2012 , 18:385–387
Pain and Poppies: The Good, the Bad, and the Ugly of Opioid Analgesics. The Journal of Neuroscience 2015 , 35(41):13879 –13888
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作者： 雨里
出处： 药时代（ID：drugsns）
编辑：Walker 配图：网络
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