撰文 | 施忠辉
2017年3月14日
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【编者按】
这是施忠辉老师在【药时代】上发表的第6篇原创文章！施老师应邀参加3月18日在上海举办的【2017中国新药研发立项与投融资高峰对话】。欢迎感兴趣的朋友们与施老师当面切磋探讨！
引言
前一篇《不同酶类药物都能治疗结核性胸腔积液和胸膜肥厚，值得思考的药理和病理！》（如理解本文困难，就补习前文）点击量仅过百，标题不靓吧！这篇亮瞎眼，揭秘为什么“动脉粥样硬化”，干货满满啊！开讲前说明一下：对于动脉粥样硬化与心肌梗死、脑梗死等疾病的因果关系文中不再表述。
正文
1.动脉粥样硬化形成机理的主流学说
目前动脉粥样硬化发病机理主流学说有内皮损伤反应学说、炎症反应学说、脂质浸润学说、平滑肌细胞克隆学说及血栓形成学说等，目前研究较多的是内皮损伤学说和炎症反应学说。
1.1 血管内皮损伤反应学说（内皮细胞受损）
近年来多数学者支持内皮损伤反应学说，认为：多种因素（包括化学的、免疫的、病原生物的、血流动力学的等）刺激动脉内皮细胞是始动原因，刺激使动脉内膜的平滑性和完整性受到破坏，造成内皮细胞发生功能性（如通透性和分泌功能等）和器质性（剥脱）的改变和再修复，血小板和白细胞粘附内壁，通透性升高后，低密度脂蛋白（LDL）、白细胞等渗透至管壁下，并分泌释放多种细胞因子，刺激形成淋巴细胞和炎症效应，刺激形成巨噬细胞及变成泡沫细胞，激活内皮细胞和中层平滑肌细胞，大量增殖和改变表形的平滑肌细胞从中膜迁移至内膜，聚集在坏死泡沫细胞脂池周围，并合成胶原纤维、弹力纤维等细胞外基质，以纤维帽样包绕脂池，最终形成典型的粥样硬化斑块。高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、吸烟等是动脉内皮功能损伤最重要的危险因素，如果采取降血压、降血脂、降血糖、减肥、戒烟等措施，控制动脉内皮细胞损伤因素，则动脉粥样硬化病变可以控制进展。在高血压、高血脂、体重指数、吸烟等的流行病学等研究中，Endo-PAT指数值（RHI）与多种心血管危险因素之间存在明显负相关，支持了血管内皮损伤反应学说。
1.2 炎症免疫学说（病原微生物和自身抗原）
该学说认为：血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、年龄等是主要危险因素，这些危险因素长期作用损伤动脉内膜的完整性和功能性，使单核细胞粘附移入内膜下转变为巨噬细胞，进而巨噬细胞分泌各种细胞因子和导致炎症反应，发展为泡沫细胞并逐步形成粥样斑块。病原微生物感染可能是炎症反应的诱发始因，抗原免疫反应导致内皮功能紊乱，多种炎症因子表达增加，加重局部炎症反应，促进动脉粥样硬化的发生发展。诱发因素、危险因素与自身抗原、炎症因子等相互作用又进一步刺激巨噬细胞和淋巴细胞分泌促凝血因子、蛋白酶等，造成斑块破裂和血栓形成。PROVE IT-TIMI22研究结果显示，单纯降低LDL或单纯抗炎不能很好地改善预后，同时降血脂和抗炎的预后最好，证明动脉粥样硬化的发病不仅是血脂问题，还有炎症作用因素，这也支持了炎症反应学说。
血管内皮损伤反应学说是炎症观点，与炎症免疫学说有部分重叠，血管内皮损伤反应学说强调的是斑块形成原因，炎症免疫学说强调的是斑块破坏结果，即动脉粥样硬化斑块如何从稳定斑块变成不稳定斑块，直到斑块破裂。
1.3 脂质浸润学说（脂质代谢失常）
该学说认为：血液中脂质水平增高，渗透到血管壁内，动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积和修饰，单核细胞的粘附和迁移，泡沫细胞形成、死亡并形成脂池。血脂是可以干预的最重要的危险因素，如果降低血LDL浓度，减少LDL等脂质颗粒在内皮下的沉积，则动脉粥样硬化病变可以控制进展。他汀类药物临床试验研究中，LDL水平与冠心病事件的直线正相关，支持了脂质浸润学说。
1.4 平滑肌细胞克隆学说（细胞突变）
该学说认为：动脉粥样硬化每个斑块是由一个中膜平滑肌细胞突变产生子代细胞迁移入内膜，分裂增殖演变而成，类似于良性平滑肌瘤的形成。诱发平滑肌细胞突变的原因可能是病毒或其他致突变化学物质。目前研究发现，培养粥样斑块内的平滑肌细胞，未显示出其像肿瘤一样无限增殖特性。同时，新生内膜中的平滑肌细胞，在其表型和基因表达方面都不同于中膜平滑肌细胞，可能来源于骨髓、血管外膜、血管内皮、骨骼肌和外周血单核细胞等，所以这些研究结果并不支持平滑肌细胞克隆学说。
1.5 血栓形成学说
该学说认为：血管内皮细胞受损其纤溶功能减弱，对附壁血栓溶解性降低，动脉内膜表面局部凝血和形成血栓，血栓被新增的内皮细胞覆盖而合并入动脉壁，包含血小板、白细胞和脂质的血栓崩解后释放出脂质和其他活性因子，缓慢形成粥样斑块。多年研究表明，斑块是缓慢形成的，出现血栓则在中后期，现已不支持血栓形成学说。
小结：缺乏微循环研究，特别是微淋巴。
2.动脉粥样硬化形成机理的“淋巴管微循环障碍假说”
读者可找到《淋巴管微循环障碍致大鼠股动脉粥样硬化早期病变的滋养淋巴管假说研究》[1]这篇硕士论文研读，该假说认为：动脉外膜淋巴微循环障碍是动脉粥样硬化发生的始动因素之一。论文作者提出：“解剖学上的血管滋养系统在动脉粥样硬化病理学上的作用一直未受到重视”，“为什么动脉粥样硬化只发生在具有滋养血管、滋养淋巴管所组成的滋养系统的大、中动脉而不发生在无滋养系统的小动脉，小动脉发生的是动脉纤维性硬化”，“依据内皮损伤反应学说、炎症反应学说和脂质浸润学说所研发的预防和治疗动脉粥样硬化药物，只能延缓或控制进展，不能治本和逆转病变”。
小结：该假说论文被引0次，真理可能在少数人一边。
3.我对动脉粥样硬化形成机理的理解
首先，作者赞同“淋巴管微循环障碍假说”，然后，基于这个假说，再回过头来考察内皮损伤反应学说、炎症反应学说和脂质浸润学说，我发现一个问题：斑块中的大量脂质是从损伤内膜渗入中膜层？还是从血管外膜滋养毛细血管的血浆中渗入中膜层？主流学说中语焉不详或者认为是从内膜渗入，这是主流学说的关键缺陷。如果从微循环生理和病理角度看，脂质斑块淤积就很容易理解了。
下面作者将淋巴管微循环障碍假说与内皮损伤反应学说、炎症反应学说、脂质浸润学说相互贯通，并根据淋巴管通路转运HDL的代谢生理[2]，简述我对动脉粥样硬化形成机理的理解和推测，大体为五个步骤：
第一步，病原微生物、外源化学物或自身抗原主要从滋养毛细血管进入血管壁组织中，引发强烈炎症免疫反应，这是诱发始因；
第二步，由于组织微循环防止病原扩散机制，犹如淋巴结发炎肿胀，机体启动“关门捉贼”、“瓮中捉鳖”模式，炎症部位的细动脉和毛细血管扩张通透，细静脉和毛细淋巴管盲端通道主动或被动收缩关闭，淋巴细胞和巨噬细胞从血管进入组织液，努力消灭和清除组织液中的病原微生物、自身抗原、外源化学物及受损凋亡细胞。始发炎症预后有两种情况：第一种情况是诱发始因被彻底降解清除，炎症及时消退，细静脉和毛细淋巴管盲端通道复通，组织液中脂质以高密度脂蛋白（HDL）颗粒形式顺利通过淋巴管回流到静脉中。第二种情况是诱发始因或靶抗原不能被降解清除，局部组织转为慢性炎症，毛细淋巴管盲端通道不能复通，甚至被纤维蛋白、免疫复合物加以堵塞，高密度脂蛋白的淋巴回流受阻；
第三步，由于中膜中难以降解的抗原抗体免疫复合物或靶抗原始终存在，血管壁慢性炎症迁延不愈，毛细淋巴管盲端通道始终关闭被堵，毛细血管增生和渗透性加大，更多的白细胞、补体等从血浆渗入中膜组织液中，此时炎症免疫级联反应进入恶性循环模式，这种情形可能与遗传易感性有关，也就是只会开启“打怪模式”，不会关闭；
第四步，炎症免疫反应处于恶性循环模式下，巨噬细胞不断吞噬组织液中的脂质并成为泡沫细胞，脂质进一步淤积，内压增大，脂池只能向薄弱的内膜方向拱翘凸出。动脉血管内膜向心撑大，内膜细胞间隙增大，加之血流动力学冲击等，毛细血管、平滑肌细胞在内膜增生，并分泌胶原纤维、弹力纤维等细胞外基质，以纤维帽样包绕脂池，形成典型的粥样硬化斑块。就像雨水渗透到路基下，路面出现鼓包和裂缝，或者墙内水管渗漏导致墙面起鼓和开裂；
第五步，高密度脂蛋白和淋巴回流仍然受阻，脂池继续增大，斑块内毛细血管继续不稳定增生，被血流动力冲击的纤维帽变薄脆弱，成为易损斑块，斑块内不稳定毛细血管的破裂导致纤维蛋白凝结，易损斑块纤维帽破裂引起血栓形成及脱落，最后导致急性心肌梗死、急性脑梗死等。就像路面险情中鼓包翻浆，或坝基险情中的管涌流土。
小结：病原微生物、自身抗原或外源化学物是炎症免疫反应的诱发始因；动脉血管壁微循环中脂质淤滞浸润及淋巴回流障碍是导致动脉粥样硬化的最关键原因；斑块内压增加使内膜向心拱凸，造成内皮损伤反应，并形成易损斑块，最后易损斑块纤维帽破裂引起血栓形成或脱落，导致急性心肌梗死、急性脑梗死。将这个动脉粥样硬化形成机理假说称为“微循环炎症和淋巴回流障碍”，大家觉得如何呢？
4.基于“微循环炎症和淋巴回流障碍假说”的动脉粥样硬化治疗药物
如果动脉粥样硬化的关键病理是“微循环炎症和淋巴回流障碍”，那么就可以用“穿肠通络蛋白酶”来治疗。回顾前文《不同酶类药物都能治疗结核性胸腔积液和胸膜肥厚，值得思考的药理和病理！》，作者推测“微循环障碍中淋巴管回流受阻”是慢性炎症的病理关键，治疗原则如大禹治水，宜疏不宜堵，提出采用治疗指数（安全性）和生物利用度（肠道吸收效率）都很高的“穿肠蛋白酶”治疗慢病炎症。因为，“穿肠通络蛋白酶”可以转运到组织液中，既能降解抗原抗体免疫复合物或靶抗原等致炎分子，阻断恶性循环的炎症免疫级联反应，又能降解淤滞在组织细胞外间隙的交联蛋白复合物（纤维蛋白、胶原蛋白、脂蛋白、糖蛋白等交联大分子不溶物），使微淋巴通道回流正常。
小结：药理与生理、病理相统一，让我们通过“穿肠通络蛋白酶”药理试验来验证“微循环炎症和淋巴回流障碍假说”吧。
5. HDL水平是反映人体组织微循环炎症和淋巴回流障碍的直接指标
正常生理下，HDL将各组织的胆固醇带回肝脏代谢，在胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导下，胆固醇从HDL转移到LDL中 [3]，然后HDL通过血循环再利用。正常生理下或身体健康时，成年男女LDL/HDL比值约2.0～2.2，摄入食物中的胆固醇增加，LDL和HDL的浓度会同时增加，但LDL/HDL比值几乎没有什么变化。当人体多组织出现微循环炎症和淋巴回流障碍时，HDL转运及再利用受阻，LDL/HDL比值会升高。LDL/HDL比值与心血管病发病率正相关，比值＜3.3时，发生心血管病的危险不大；当比值在3.3～3.7时，发生心血管病的危险明显增加；当比值达到3.7～4.3时，心血管病的死亡率达到最高值。
他汀类药物能有效降低LDL，但不能升高HDL。贝特类、烟酸和胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂等药物能低幅度升高HDL，但不能降低心血管病风险。口服通络酶类药物，消除微循环炎症，使淋巴回流复通，HDL转运及再利用顺畅，血浆HDL也就会升高到正常水平。血浆HDL是直接反映人体组织微循环炎症和淋巴回流障碍的指标，也可能是反映早期肿瘤风险的指标。
小结：当LDL/HDL比值＞2.5时，应当积极一级预防，一方面，减少饮食中胆固醇供给和/或服用他汀类药物限制胆固醇合成，降低LDL水平，另一方面，服用通络酶类药物，提高HDL水平。
6.多器官组织的微循环炎症和淋巴回流障碍
毛细淋巴管是将组织液中大分子物质转运出的单向通道，如果组织出现微循环炎症和淋巴回流障碍，导致大分子蛋白、载脂蛋白（HDL直径约13nm、LDL直径约22nm）、胞外囊泡（胰岛素囊泡直径＞30nm）等转运受阻（就像货船在礁石中搁浅）。不同器官组织有不同病理表现，如：动脉粥样硬化斑块、非酒精性脂肪肝、脂肪异位沉积、肝肺胰肾纤维化等。特别指出的是：胰腺慢性炎症及纤维化，淋巴回流受阻，胰岛素囊泡淤滞，胰岛B细胞衰减，血浆中胰岛素浓度降低，就会导致2型糖尿病进展（被引0次）[4]。
小结：不同器官组织的微循环炎症和淋巴回流障碍有不同的病理表现，口服通络酶类药物可以异病同防、异病同治。
7.中药通心络胶囊治疗动脉粥样硬化的临床线索
中药通心络胶囊治疗动脉粥样硬化的临床试验较多，主要是通心络胶囊单用、通心络胶囊联用他汀类、通心络胶囊联用阿司匹林等。总结试验结果，主要有以下几点：第一，通心络胶囊能使动脉粥样硬化斑块稳定及缓慢消退；第二，通心络胶囊达到疗效的服用疗程较长，有的长达3年；第三，通心络胶囊有一些副作用（15%以内），主要是胃肠道不适、嗳气异味和过敏，异味是水蛭令人欲呕的腥味。
小结：如果要增加疗效和缩短疗程就要加大剂量，但加大通心络胶囊服用量，副作用会相应增加，这个矛盾很难调和。
6.拓展思考
6.1 蛇毒纤溶酶、蚓激酶等对动脉粥样硬化斑块有稳定及一定的消退作用，但这类酶的结构和药效不甚理想，需要寻找成药性更好、更易于生产的酶分子。这将是一条全新的生物学路径，但有成熟的酶技术可利用。
6.2 当前临床上将通心络胶囊、蚓激酶、蛇毒纤溶酶等用于治疗急性脑梗死、急性心肌梗死，这是药物用途或适应症误区。口服通络酶类药物最适合用于治疗微循环炎症及淋巴回流障碍所致的慢病，治法是“宜疏不宜堵”、“慢病缓治”，清代叶天士谓“新邪宜急散，宿邪宜缓攻”，疗程控制在6-12个月为宜（也可能更短一些），治愈后则可停药。一旦动脉粥样硬化斑块逆转或完全消退，也就没有不必担心急性脑梗死、急性心肌梗死，更不要说介入支架了（这篇文章解读了一半的冠心病病理）。
6.3 作者认为：“虫类通络药”的关键活性成分是“穿肠蛋白酶”，但有效酶类成分含量低或所含有效酶类分子的药效一般。要彻底解决这个问题或者“弯道超车”，必须走现代化中药和生物制药之路，根据“微循环炎症和淋巴回流障碍假说”，立项研发安全高效的口服通络酶类药物。对投资而言，这类药的研发成功率很高，研发思路见《我的终结冠心病方案：因为有一种蛋白酶叫“穿肠蛋白”》。
参考文献：
翁素晶.淋巴管微循环障碍致大鼠股动脉粥样硬化早期病变的滋养淋巴管假说研究[D] 北京:北京中医药大学，2009.
Martel C， RandolphGJ. Atherosclerosis and transit of HDL through the lymphatic vasculature. Currentatherosclerosis reports. 2013;15(9):354.
Zhang L， Yan F， Zhang S， et al. Structural basis of transfer between lipoproteins bycholesteryl ester transfer protein. Nature Chemical Biology. 2012;8:342–349.
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王保芝.胰岛多肽激素分泌形式和转运途径与2型糖尿病关系的新探索[D].石家庄:河北医科大学，2002.
关于作者：
施忠辉
专业兴趣：昆虫学、植物学、微生物学、微生态学和药物学
电子邮箱：325066546@qq.com
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本文独家首发于微信公号《药时代》（原《医药研发社交平台》）。
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作者： 施忠辉
出处： 药时代（ID：drugsns）
编辑：Walker 配图：网络
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